Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计与实施PPT课件.ppt

期临床试验设计与实施 1 新药开发步骤 在试验室内开发新药或新的化学结构 实验室及动物实验 安全性 健康志愿者 有效性 安全性 随机双盲 在患者中初步观察新药的有效性和安全性 推荐临床给药剂量 扩大的多中心临床试验 药政管理当局对有关试验资料进行分析 以确定该新药是否安全 有效 真正的全球试验 上市后监测 在广泛使用条件下考察疗效和不良反应 发现化学结构 临床前实验室工作 I期临床试验 II期临床试验 III期临床试验 药监局审批 IV期临床试验 各阶段 进一步评价有效性和安全性 目的 2000例 开放 2 新药临床研究的分期 I期临床试验临床药理和安全试验临床药物耐受性 健康人 临床药物动力学 健康人 II期临床试验临床疗效初步试验小规模地在病人进行安全性和疗效试验 在病人的药代动力学试验 为III期临床做准备 3 新药临床研究的分期 III期临床试验临床疗效评价试验临床对比试验全面评价临床药物的疗效和安全性为批准上市提供科学的临床研究结果IV期临床试验临床再评价研究上市后的临床疗效和安全性评价 4 耐受性研究药动学与生物利用度研究药效学研究安全性评价 药物临床试验研究的内容 5 遗传背景群体药代动力学特殊群体分析药物相互作用研究法规要求科学性 统计学要求药物经济学临床评价 包括系统综述 监测 药物临床试验研究内容的补充 6 临床试验目的和特点 新药 期临床试验的主要目的 期临床试验为探索试验药物是否安全有效 与对照组比较有多大治疗价值 确定试验药物的目标适应症 找出最佳的治疗方案 包括治疗剂量 给药途径与方法 每日给药次数等 期临床试验为治疗作用的确证阶段 目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 评价利益与风险关系 最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据 7 临床试验目的和特点 新药 期临床试验的特点 期临床试验探索并初步评价治疗作用和目标适应症 以剂量递增设计评价药物剂量 效应关系 确定药物对目标适应症的剂量与效应关系及给药方案 研究对象是选择标准范围相对较窄的患者群 期临床试验在 期临床试验基础上验证疗效的试验 其适应症相对固定 治疗方案相对确定 需要更广泛的足够的病例 对于预计长期服用的药物 药物的长期暴露试验通常在 期进行 8 试验总体设计 试验总体设计 设计方案的类型 平行组设计 交叉设计 析因设计 成组序贯设计等 随机化分组方法 完全随机化分组 分层随机分组 配对或配伍随机分组等 盲法的形式 单盲 双盲等 是多中心还是单一中心试验 另外 需简述有所治疗的病症 各组受试者例数 疗程 给药途经及方法等 9 多中心 随机 双盲美托拉宗片治疗轻中度原发性144例高血压的有效性及安全性研究 10 新药研究的实验设计 新药临床研究设计由三部分组成专业设计组织管理设计统计学设计三部分有机合作达到高效 科学 经济 快速的目的 11 新药临床研究设计 专业设计 依据 运用医学专业知识进行设计目的 解决实验的关键技术问题 反应设计的先进性 科学性意义 设计合理 研究目的明确内容 选题确定方案 研究对象 诊断 治疗标准 研究方法专业设计需要统计学设计和组织设计的配合 12 方案规范化设计的要点 医学专业设计的技术规范诊断标准 疗效评定标准的建立制定入选 排除等标准的基本点给药方案的确立试验设计的影响因素 13 制定疗效的主要评定指标主要效应指标反应试验药物的作用靶点和治疗特点 疗效评定应着重主要效应指标的变化需针对试验主要目标制定 且需定义清楚评估测量方法需适当 不可造成评估偏差使用替代性指标 surrogateendpoint 的适当性使用问卷量表 questionnaire 需经过确效认定 validation 专业设计技术规范 14 专业设计技术规范 入选标准临床公认的疾病适应症的诊断标准在病型 病情以及年龄 性别等方面具备适应症的特征特殊诊断标准 特殊疾病应予以说明要求病程和病情轻重程度的选择排除标准具有特异性及合理性疾病 患有试验药物适应征以外的疾病对试验药物易产生毒性反应的人群剔除标准剔除病人的预定理由 15 给药方案剂量与疗程的选择合并用药的规定 专业设计技术规范 16 诊断标准 疗效评定标准的选择偏倚 selectionbias 疗效的主要评定指标测量偏倚 measurementbias 专业设计技术规范 17 主要目的 主要指标主要指标应选择易于量化 客观性强的指标 并在相关研究领域已有公认的准则和标准 主要指标数量应严加控制 其它目的 次要指标次要指标是指与试验主要目的有关的附加支持指标 也可以是与试验次要目的有关的指标 在设计时也需明确说明与定义 18 复合指标如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一的主要指标时 可以将多个指标组合起来构成一个复合指标 作为主要研究指标 如临床上常采用的量表就是由多个指标组成的 其总分就是其中的一种 全局评价指标有时临床上需将客观指标和研究者对病人病情及其改变总印象综合起来 设定疗效综合指标 此时 该类指标往往有一定的主观成份 作为主要指标时应慎重 19 有效性的求证指标 注意观察指标和对照的选择 试验的数据和判断标准在观察指标上需要理清临床终点与替代终点 20 对照的主要目的 将试验药物的治疗作用和不良反应与其他因素区分开来 主要有安慰剂对照 量效平行对照 无治疗对照 历史对照活性药物对照的主要优点有 伦理的优点 依从性好 提供相对疗效的信息 但一定要注意活性对照药的选择是否合理 非劣效性界值的确定是否有依据有效性的判断标准上要考虑统计学意义 临床意义 稳健性和可重复性 有效性的求证方法 21 量效关系研究和评价 新化学药物一般都应具有量效关系资料应用3个或更多剂量的随机平行量效研究是广泛使用的 成功的并可接受的 其中一个为安慰剂组 但不是唯一的用于获得群体平均量效资料的方法 量效反应资料因人口学特征如年龄 性别及种族可能有所不同 应尽可能在人群中可能存在的差异进行探索 22 1 平行量效研究 得出群体平均量效关系 而不是个体量效曲线的分布或形态 2 交叉量效研究 起效很快 且治疗结束后病人迅速回到治疗前状态 优点 病人接受多个不同的量效可估计出个体量效曲线的分布 同时也可得出群体平均量效曲线 3 剂量递增研究 4 供选择的剂量研究 安慰剂对照组滴定至终点 病人的剂量需递增至出现某种好的或坏的反应 量效关系研究一般有以下4种方法 23 量效关系研究的不足之处 最小有效剂量及最大有效剂量的概念并不能评价出个体差异不能比较出不同剂量间疗效和不良反应任一给药剂量能同时产生期待的和不期待的反应 没有一个剂量能适合所有病人 24 安全性的考虑 安全性的评价 暴露的程度 与时间 数量 剂量及量效关系 药物浓度的关系不良事件的分类和比较 25 安全性研究的复杂性 疾病自然背景 合并用药使安全性观察混杂因素增加 不明显的非药理作用的非预期系统安全性观察容易忽视不良事件的临床意义判别存在一定的主观性 不同处理组安全性指标的比较通常把握度缺乏安全性评价的统计学模型仍然需要进一步研究 安全性的考虑 26 新药临床研究设计 统计学设计 依据 运用统计学原理和方法进行设计目的 解决实验的统计学关键技术问题 保证结果的科学性 高效性和经济性意义 将实验的系统误差控制到最低限度 使实验用最少的人力 物力和时间内容 对照 样本 分组 盲法 统计分析和统计结论希望 统计学设计早介入 27 临床试验方案设计的基本要求 随机对照盲法 28 随机分组 目的是为了保证试验组和对照组的均衡性 随机分组方法单纯随机 掷币法 随机数字表法 区组随机 区组随机表 分层分段均衡随机 29 随机分组 随机分组应考虑的因素随机化过程一般由专用软件程序来完成若试验包括不同的時段如筛选期 导入期 及治疗期等 随机分派時间点是否适当將为重要的考量多中心临床试验 随机码的产生宜由中央执行单位统一产生 30 设置对照 对照的目的与意义目的 比较新药与对照治疗结果的差别有无统计学意义意义 判断受试者治疗前后的变化是试验药物 而不是其它因素如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起 但两组病人其它条件必须均衡 31 对照组的类型安慰剂对照空白对照剂量对照阳性药物对照可以是一个对照组也可以是多个对照组 32 不同对照的选择安慰剂对照空白对照剂量对照阳性药物对照 33 对照方式平行对照 paralleldesign 每位受试者只接受一种处理 试验周期短 但所需病例较多 可同时进行多种药物 交叉对照 crossoverdesign 每位受试者必须在两个或多个试验阶段接受两种或多种处理 试验周期长 但可减少病例数 必须注意洗脱期遗留的延滞效应 34 平行设计 paralleldesign 35 2 2交叉设计 crossoverdesign 36 当临床试验中受试者 研究者 参与疗效和安全性评价的医务人员 监查员 数据管理人员都不了解每个受试者接受的治疗 则可最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理 治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚 盲法意义 37 双盲试验最符合科学评估原则双盲的目的是为了确保主观评价及决定不会因了解治疗分配而受到影响 双盲临床试验的盲法应自始至终地贯串于整个试验之中 从病人入组 研究者对病人的观察治疗 登录病例报告表 研究人员对病人疗效和安全性的评价 监查员的检查 数据的录入计算机和管理 直至统计分析都需保持盲态 在统计分析结束后才能在监视下揭盲 38 盲法类型单盲法试验SingleBlindTrialTechnique双盲法试验DoubleBlindTrialTechnique双盲 双模拟Double blind Double dummyTrialTechnique 39 双盲法和双盲双模拟技巧示意图 双盲法 双盲双模拟技巧 A药 B药 A药试验药1 B药对照药2 A药安慰剂3 B药安慰剂4 服A药组 A试验药 B安慰剂1 4 服B药组 B试验药 A安慰剂2 3 40 盲法实施盲底产生应急信件准备盲底保存揭盲规定 41 盲底产生用随机化方法写出的受试者所接受处理 试验组或对照组 的随机安排 称为处理编码 treatmentcode 药品按处理编码进行分配包装以后 处理编码又称为盲底 42 盲底产生处理编码的产生采用分层分段随机法 使用统计软件包在计算机上产生 而且必须有重新产生的能力 即重现性 一般情况下 处理编码是按受试者入组顺序排列的编号 入组号 分配至各个中心由小到大依次使用各个药物编号 43 盲法设计 应急信件准备每个受试者准备一个应急信件 供紧急揭盲用 应急信件随试验药物一起发往各试验中心 非必要时切勿拆阅 试验结束时随CRF表一起收回 应急信件一经打开 就不可以恢复而造成紧急揭盲 该受试者视为脱落病例 dropout 44 盲底保存全部处理编码所形成的盲底连同采用的随机数的初值 区组的长度 制作成一式两份 分别密封后交由申办者和主要研究者所在的国家药品临床研究机构分两处保存 每个盲底中有三个信封 药物编号盲底 第一次揭盲盲底 第二次揭盲盲底 45 揭盲过程CRF数据双份输入 盲态审核 blindingreview 数据锁定 datalocked 第一次揭盲 如分成A组与B组 统计分析 第二次揭盲 A B分别为何药 撰写总结报告 46 揭盲规定当双盲试验设计不是1 1时 只有第一次揭盲 全部盲底一旦泄露或应急信件拆阅率超过20 时 意味着该双盲试验失效 需重新安排另一个新的临床试验 47 统计分析 样本含量估计样本含量应根据试验的主要目标来确定 样本含量的确定与以下因素有关 即 主要指标的性质 定量指标或定性指标 临床上认为有意义的差值 检验统计量 检验假设 I型和II型错误等 当根据统计公式估算的样本含量低于 新药审批办法 中所要求的样本含量时 以 新药审批办法 为准 确定样本方案的依据应在此阐明 48 统计分析 统计分析数据的选择意向性分析 Intention to treat 对所有经随机化分组 分配了随机号的患者 称为愿意接受治疗人群 统计分析时将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料 用最后一次观察数据结转到试验最终结果 对疗效和不良事件发生率进行意向性分析符合方案数据分析 Per Protocolpopulation 即所有符合试验方案 依从性好 服用试验用药数量在80 至120 试验期间未服禁止用药 完成CRF规定填写内容的病例 对其疗效进行统计分析 49 新药临床研究设计 组织管理设计 依据 运用管理理论和方法进行设计目的 解决组织的关键问题 协作专业设计 反应