TGF与肿瘤微环境关系.ppt

TGF 与PD L1在肿瘤微环境中的相互调节作用 1 肿瘤微环境的概念 肿瘤微环境最早于1979年由Lord正式提出 指肿瘤在发生 发展过程中所处的内环境 由肿瘤细胞本身 问质细胞 微血管 微淋巴管 组织液 众多细胞因子及少量浸润细胞等共同构成 肿瘤微环境中转化生长因子 TGF 和程序性死亡配体l PD L1 通过抑制T细胞免疫反应 从而促进肿瘤的发生 发展 目前 肿瘤微环境TGF p和PD L1之间的相互调节作用逐渐受到人们的关注 对此提出的多靶点治疗已成为现在研究的热点 2 TGF 分子结构 TGF 超家族包括TGF 激活素 抑制素 骨形态形成蛋白等 TGF 是TGF 超家族的典型代表 是一种多功能的多肽类细胞因子 几乎体内所有细胞都能产生TGF 并存在其受体 TGF 有5种异构体 TGF 1 5 成熟的 有生物活性的TGF 都由二聚体组成 两条相同的112个氨基酸的多肽为亚单位 通过二聚体相连 形成相对分子质垣为25 10 的TGF 分子 3 TGF 生物学功能 TGF 在体内外具有广泛的生物学功能 包括调控细胞生长 调节细胞表型 抑制肿瘤生长等作用 TGF 受体广泛表达于机体组织细胞 由于体内大部分的正常细胞均表达TGF 家族成员的膜结合受体 而TGF 与其受体具有高度亲和力 因此 TGF 对许多细胞都能发挥调节作用 生长抑制是TGF 特有的性质 TGF 对大多数细胞的增殖具有抑制作用 尤其是上皮细胞 内皮细胞 淋巴样细胞和造血细胞 TGF 对多数淋巴细胞具有免疫抑制作用 它能抑制T B淋巴细胞和自然杀伤细胞的活化及分化 抑制巨噬细胞的吞噬能力 从而使机体降低对肿瘤的监控能力 另外 肿瘤细胞分泌的TGF 可造成免疫功能障碍使得肿瘤细胞逃避机体的免疫排斥 TGF 还能促进血管内皮细胞增生 有利于肿瘤组织血管形成 TGF 的这些作用主要是通过调节细胞周期因子 转录因子 黏附因子等环节而实现的 4 TGF 在肿瘤发生 发展中的双重作用 4 1在正常细胞中 TGF 通过阻断细胞从G1期进入S期而抑制细胞增殖 诱导分化或诱发凋亡 因此 在肿瘤发生的早期阶段 TGF 能够引起生长周期阻断的作用 可作为肿瘤抑制物阻止肿瘤细胞的增殖 但在肿瘤发展后期 该信号通路中一些成员发生异常改变或功能缺陷 包括细胞周期蛋白基因 TGF 受体以及Smads基因突变或缺失等 均可导致细胞不受细胞增殖的调控 4 2当细胞对TGF 的生长抑制信号失去反应时 肿瘤细胞自身会反馈性地增加TGF 的分泌 大量分泌的TGF 不仅无法对肿瘤细胞的增殖起到抑制作用 反而促进了血管内皮细胞的增生和肿瘤内血管的形成 同时抑制了免疫细胞的活性 使肿瘤细胞逃过免疫系统的监控 给肿瘤的生长和转移提供合适的微环境 因此在肿瘤的进展过程中TGF 又起到了推波助澜的作用 5 PD Ll在肿瘤发生中的作用 5 1PD L1又名为B7 Hl 人PD L1基因定位于人9p24 2 为编码290个氨基酸的I型跨膜蛋白 其胞外段有IgV和IgC样结构域 许多人类肿瘤细胞表面表达PD L1 人类不同组织器官的肿瘤细胞只有部分表达PD LI 但大多数PD LI表达阴性的肿瘤细胞可通过干扰素 的处理上调PD Ll 在PD Ll表达阴性的人黑素瘤细胞转染后可以高表达PD LI 诱导人CDf细胞毒性T淋巴细胞凋亡 通过在转染了PD LI的人黑素瘤细胞中加人中和性单克隆抗体 凋亡可被抑制 5 2PD LI在肿瘤组织中的大量表达提示 PD I PD LI信号通路在肿瘤免疫应答中发挥重要作用 许多肿瘤细胞株表面可表达PD Ll或在干扰素 诱导作用下高表达PD L1 它与其受体PD l相互作用 导致肿瘤抗原特异性T细胞凋亡 使肿瘤细胞逃脱机体免疫监控 最新的研究发现 PD Ll和TGF 在肿瘤抗宿主细胞主动免疫反应中起重要作用 记忆T细胞是抗肿瘤免疫中的重要组成部分 但常不能充分发挥作用来抑制癌细胞进展 PD L1封闭能提高抗肿瘤反应 特别能提高肿瘤特异性记忆CD8 T细胞的质量和数量 5 3肿瘤细胞表达PD LI主要通过以下方面削弱机体对肿瘤的免疫应答 PD L1在肿瘤细胞上的表达削弱其免疫原性 抑制肿瘤免疫应答的产生 影响产生特异性T细胞应答 肿瘤细胞表达的PD LI通过诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞的凋亡 而使肿瘤细胞发生免疫逃逸 PD L1表达阳性的肿瘤细胞对细胞毒性T淋巴细胞的细胞毒作用的杀伤能力降低 6 TGF 9对协同刺激分子PD L1在肿瘤发生中的作用 6 1PD LI是抑制性分子 广泛表达于人类肿瘤组织表面 而其蛋白在正常组织中低表达或者检测不到 PD LI在肿瘤微环境中可能通过反馈机制单个或者同时提高免疫抑制作用 抑制性分子TGF 能上调APC上的PD L1 而APC表面表达的PD LI又释放抑制性可溶性分子到肿瘤微环境中 通过PD L1与其受体的相互作用直接抑制细胞毒性T淋巴细胞 或者诱导细胞毒性T淋巴细胞释放抑制性可溶性分子 6 2调节性T细胞 regulatoryTcell Treg 介导细胞的外周免疫耐受 积极抑制效应T细胞和抑制免疫介导的组织损伤 PD L1广泛表达于各种肿瘤组织 高水平PD LI表达与某些癌症的不良预后有很大的关系 高表达PD L1能导致Foxp3 Treg数量增加 从而导致预后不良 增加肿瘤细胞PD LI表达能够诱导和维持外周Treg的表达水平 从而抑制T细胞的抗肿瘤活性和导致肿瘤的浸润 6 3作为介导免疫耐受的重要细胞因子 TGF 不仅是CD4 CD25 Treg发挥抑制功能的重要因子 还可以通过某些途径调控人CD4 T细胞Foxp3的表达 促进CD4 CD25 T细胞表达Foxp3转化成CD4 CD25 TGF 家族成员也是维系Treg数量和功能的重要因子 有研究表明 TGF 家族成员可以通过剂量依赖方式 在体内外促进Treg转化为CD4 CD25 Foxp3 T细胞 后者被认为是真正起作用的Treg 从而实现对Treg的反馈调节作用 在Treg限制的树突状细胞上 Treg能够诱导PD Ll的表达 6 4TGF 和白细胞介素10在未成熟细胞中刺激糖皮质激素诱导亮氨酸拉链蛋白 而糖皮质激素诱导亮氨酸拉链蛋白的一个特殊功能就是上调PD Ll的表达 TGF B具有间接促进PD Ll表达的能力 7 展望 肿瘤微环境对肿瘤的生长 转移 血管形成仍有待进一步的研究 随着对肿瘤微环境研究的深入 多靶点药物的开发和多靶点药