一般药理PPT课件.ppt

主讲 张呈菊国家上海新药安全评价研究中心E mail zhangcjchina Tel 021 50800350 一般药理学研究 1 新药的药理学研究 1 主要药效学研究 primarypharmacodynamic 2 一般药理学研究 generalpharmacology 次要药效学研究 secondarypharmacodynamic 安全药理学研究 safetypharmacology 3 安全药理追加或补充一般药理研究 follow upandsupple mentalsafetypharmacology 2 一般药理学 generalpharmacology 是对主要药效作用以外进行的广泛的药理学研究 包括次要药效学 SecondaryPharmacodynamic 安全药理学研究 SafetyPharmacology 以及追加的安全药理和补充的一般药理研究 follow upandsupplementalsafetypharmacology 新药的一般药理学研究 3 1 次要药效学 研究药物非期望的 与治疗目的无关的药理作用及其机制 2 安全药理学 研究药物治疗范围内或治疗范围以上剂量时 潜在的不期望出现的对生理功能的的不良影响 即观察药物对中枢神经系统 心血管系统和呼吸系统的影响 3 追加安全药理学研究 根据药理特性与化学性质 估计可能出现不良反应 或已有动物或临床试验提示可能影响用药安全的药物做进一步的追加安全药理研究 即对中枢神经系统 心血管系统和呼吸系统的作用进行深入研究 4 补充安全药理学研究 评价受试药对中枢神经系统 心血管系统和呼吸系统以外的器官功能的影响 包括对泌尿系统 自主神经系统 消化系统和其它器官组织的药理研究 4 确定药物可能关系到人的安全性的非期望的药理作用 评价药物在毒理学和 或临床研究中所观察到的不良反应和 或病理生理作用 阐明所观察到的和 或推测的药物不良反应机制 通过一般药理学研究可为临床研究和安全用药提供信息 也可为长期毒性试验设计和开发新的适应症提供参考 一般药理学研究的目的 5 可免做一般药理学研究的药物 1 体内血药浓度低 或其它组织器官分布很少的的局部用药如皮肤 眼科局部用药 2 只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒药物 在首次用于临床前可不做一般药理学研究 但具有新的作用机制的此类药物例外 6 未在国内上市销售的从中药 天然药物中提取的有效成分及其制剂 一般都要进行一般药理学研究 未在国内上市销售的来源于植物 动物 矿物等药用物质制成的制剂 未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂 未在国内上市销售的从中药 天然药物中提取的有效部位制成的制剂 处方中含有无法定标准的药用物质的未在国内上市销售的由中药 天然药物制成的复方制剂 未在国内上市销售的中药 天然药物制成的注射剂 一般应进行对重要系统的安全药理学研究 根据受试物自身特点和其他试验结果 可能需进行深入的安全药理学研究 这时应在综合其他非临床和临床资料的基础上 根据具体情况选择相应的研究项目 7 根据药物的基本特性和临床用途 制定一般药理研究实验方案 根据药物作用的特点和临床使用的目的 选择国内外认可的实验方法 包括科学而有效的新技术和新方法 也包括体内和 或体外方法 根据药效反应的模型 药代动力学特征选择敏感动物进行实验 一般药理学研究的基本方法 8 一般药理学研究贯穿于新药研究的全过程中 常分阶段进行 在药物进入临床试验前 应完成对中枢神经系统 心血管系统和呼吸系统影响的研究 追加和 或补充的一般药理学研究应在申请生产许可之前完成 一般药理学研究的阶段性 9 一般药理实验设计的基本要求 1 实验设计的基本原则 随机重复对照均衡要求执行GLP规范 10 2 生物材料 整体动物 小鼠 大鼠 豚鼠 家兔 犬等 动物选择应与试验方法相匹配 同时还应注意品系 性别及年龄等因素 体内研究最好使用清醒动物 如果使用麻醉动物 应注意麻醉药物和麻醉深度的选择 离体器官及组织体外培养的细胞 细胞片段细胞器受体离子通道酶生物材料选择应注意敏感性 重现性和可行性 以及与人的相关性等 11 3 受试物 分为化学合成药物和中药 化学药物一般要求受试物的质量应符合临床用药的要求 制剂的辅料应明确 一般为药用规格 外用药物和注射剂一般用制剂 中药一般要求受试物应能够充分代表临床试验样品和上市药品 因此应采用制备工艺稳定 符合临床试验用质量标准规定的样品 一般用中试或中试以上规模的样品 并注明其名称 来源 批号 含量 或规格 保存条件及其配制方法等 如不采用中试样品 应有充分的理由 如果由于给药容量或给药方法限制 可采用提取物 如浸膏 有效部位等 进行试验 试验中所用的溶媒和 或辅料等应标明批号 规格 生产厂家等 12 4 样本量 每组动物数以能够科学合理地解释所获得的实验结果 能恰当地反映生物学上有意义的作用 并符合统计学要求为原则 小动物一般每组不少于10只 大动物不少于6只 动物一般要求雌雄各半 13 5 剂量 体内试验应注意剂量 效应关系 至少设有三个剂量 必要时还应注意时间 效应关系 体外试验应尽量确定受试物的浓度 效应关系 最低浓度至少应对生物材料产生作用 最高浓度不影响药物理化性质和活性 尽量求出Emax EC50 Kd值 IC50值等 14 安全药理学研究的低剂量应不低于有效剂量 高剂量以不产生严重毒性反应为限 在可能的情况下 应对副作用的时程 如效应的起始和持续时间 进行研究 一般对引起副作用的剂量进行评价时 应与实验动物主要药效剂量或人体预期治疗剂量相比较 其最低剂量 或浓度 为主要药效学ED50 或EC50 以上 其最高剂量 或浓度 可高于药效剂量 或浓度 以不产生毒性作用为前提 体外研究应尽量确定受试物的浓度 效应关系 受试物的最低浓度至少应对生物材料产生作用 15 6 对照 一般可选用溶媒对照 为了说明新药与已知药物的异同或特性 可选用阳性对照药 7 给药途径 整体动物试验 首先考虑应与临床拟用途径一致 如果有多个临床拟用途径时 分别采用相应的给药途径 对于在动物试验中难以实施的特殊的临床给药途径 可根据受试物的特点选择并说明理由 16 8 给药次数 一般采用单次给药进行实验 若受试物需要给药一段时间后才能起效 或重复给药非临床研究和人用结果出现令人关注的安全性问题时 应根据不同情况设计合理的给药次数 9 观察时间 根据受试物的药效学和药代动力学特性 受试动物 临床研究方案等选择观察时间点和观察时间 17 1 核心组合实验 安全药理学的核心组合试验的目的是研究受试物对重要生命功能的影响 中枢神经系统 心血管系统 呼吸系统通常作为重要器官系统考虑 也就是核心组合试验要研究的内容 1 中枢神经系统 定性和定量评价给药后动物的运动功能 行为改变 协调运动 感觉 运动反射和体温变化 以确定药物对中枢神经系统的影响 2 心血管系统 测定给药前后血压 收缩压 舒张压和平均压 心电图 包括QT间期 PR间期 QRS波和ST段等 和心率的变化 对易于引起人类QT间期延长的化合物 例如 抗精神病药物 抗组织胺药物 抗心律失常药物和氟奎诺酮类药物 应进行深入的实验研究 观察药物对QT间期的影响 3 呼吸系统 测定给药前后动物的呼吸频率和呼吸深度变化 一般药理研究的内容 18 2 追加和 或补充的一般药理研究当核心组合试验 临床试验 流行病学 体内外试验或文献报道提示药物存在潜在的与人安全性有关的不良反应时 应进行追加和 或补充的一般药理研究 追加的安全药理实验是除了核心组合试验外 反映受试物对中枢神经系统 心血管系统和呼吸系统的深入研究 追加的安全药理试验根据已有的信息 选择具体情况分析的方法补充的安全药理试验是在核心组合试验或重复剂量毒性试验中未对泌尿 肾脏系统 自主神经系统 胃肠系统功能进行相关研究 但出于安全性的关注 需要进行的研究 19 1 追加的安全药理学试验 中枢神经系统 观察药物对行为 学习记忆 神经生化 视觉 听觉以及电生理等的影响 心血管系统 观察药物对心输出量 心肌收缩性 血管阻力等心血管功能的影响 呼吸系统 观察药物对气道阻力 肺动脉压力 血气分析等的影响 20 2 补充的安全药理学试验 泌尿 肾脏系统 观察药物对肾功能的影响 如尿量 比重 渗透压 pH 电解质平衡 蛋白质 细胞和血生化 如尿素氮 肌酐 蛋白质 等指标的检测 自主神经系统 对自主神经系统的影响 如与自主神经系统有关受体的结合 体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应 对自主神经的直接刺激作用和对心血管反应 压力反射和心率等指标的检测 胃肠系统 观察药物对胃肠系统的影响 如胃液分泌与pH 胃肠损伤 胆汁分泌 体内转运时间 体外回肠收缩等反应 21 3 其它研究在其他相关研究中 尚未研究药物对下列器官系统的影响但怀疑有影响的可能时 如潜在的依赖性 骨骼肌 免疫和内分泌功能等的影响 则应考虑药物对这方面的影响 并作出评价 22 一般药理研究的数据处理根据详细的试验记录 选用合适的统计方法 对数据进行定量和定性分析 结合药效 毒理 药代和其他研究资料进行综合评价 为临床研究设计提出建议 23 行为学试验 试验目的 观察动物的运动协调性及行为活动的影响 24 行为学试验 试验动物的选择一般首选小鼠 25 行为学试验 动物分组将小鼠随机分为阳性对照组 阴性对照组 不同剂量给药组给药途径选择与临床拟用给药途径一致的途径 26 行为学试验 观察指标和方法1 爬杆试验 用一根表面光滑的金属棒 直径为1 5cm 长度80cm 垂直竖立 于给药后不同时间点将小鼠头朝下放在棒的顶端 任小鼠自然向下爬行 以测定协调运动情况 27 行为学试验 协调运动障碍评级标准如下 一步一步向下爬行0 0级一步一步向下爬行 向下滑行或跳下长度 20cm0 5级向下滑行1 0级向下滑行 不能抓住棒 20cm1 5级不能抓住棒2 0级不能抓住棒 翻正迟钝2 5级翻正反射消失3 0级 28 行为学试验 2 Irwin行为分级试验 于给药后不同时间点 提起小鼠尾巴 旋转3 4圈后抛出小鼠 观察小鼠落地的异常姿态 侧面或背面着地 连续重复5次 然后按Irwin分级标准评分 29 Irwin分级标准 0级 正常站立1级 5次中有1 2次呈侧卧2级 5次中有3 4次呈侧卧3级 5次全呈侧卧4级 5次中有1 2次呈背着地5级 5次中有3 4次呈背着地6级 5次全呈背着地7级 背着地且翻正迟缓8级 不能翻正 行为学试验 30 观察时间 分别于给药前和给药后10 30 60 90 120 180 240 300min及24小时各观察一次 行为学试验 31 一般药理试验 试验动物选择一般采用大鼠 犬 猴等动物分组将动物随机分为阳性对照组 阴性对照组 不同剂量给药组给药途径选择与临床拟用给药途径一致的途径 32 一般药理试验 手术操作将动物用3 戊巴比妥钠静脉注射麻醉 随后从一侧后肢静脉用戊巴比妥钠静脉滴注作维持麻醉 分离左侧颈总动脉 插入导管连接压力换能