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临床试验常用的设计方案 郑洪新 1 设计方案的分类 科学论证的强度 研究者能否主动控制试验因素 一级设计方案 论证强度佳前瞻性随机研究设对照组研究者可主动控制干预措施包括随机对照试验 半随机对照试验 组群随机对照试验 交叉试验等二级设计方案前瞻性设对照组研究者不能主动控制干预措施包括前后对照试验 队列研究等 2 设计方案的分类 三级设计方案多属回顾性研究多设对照组研究者不能主动控制干预措施横断面研究 病例 对照研究 非同期随机对照试验等四级设计方案 科学论证强度弱叙述 描述 性研究包括临床系列病例分析 个案总结 专家评述等 3 随机对照试验 RCT 设计 一级设计方案前瞻性设计采用随机分配的方法 将符合要求的研究对象分配到试验组和对照组 然后接受相应的试验措施 在一致的条件和环境里 同步地进行研究和观察试验效应 并用客观的效应指标 对试验结果进行测量和评价的试验设计 4 RCT设计模式 R随机分配试验效应时期 合格受试对象Ne R 试验组 对照组 阳性结局 有效 阴性结局 无效 阳性结局 有效 阴性结局 无效 5 分析模式RCT试验结果 随机对照试验结果分析四格表结果 合计试验组aba b对照组cdc d合计a cb dN 6 RCT应用范围 主要是临床治疗性或预防性研究在特定的条件下 也可用于病因学因果效应研究还可用于非临床试验的系统工程 7 RCT的优点 缺点 优点 1可排除研究对象分组时选择性偏倚的干扰2研究对象诊断确凿3试验研究的同步性 条件的一致性4试验期间的一致性5研究结果在研究结束时方可获得6增强研究结果的组间可比性7增强研究结果的统计分析效能 缺点 1研究费时 人力与财力支付较大2单个RCT研究的结果 仅限于合格的被研究对象3安慰剂的不恰当应用 某种有害致病因子主动暴露于人体 有悖医德 8 RCT设计的质量评价 随机对照的可靠性和隐匿性处理是否为盲法干预和观测诊断标准是否正确 纳入标准及排除标准是否合适样本量的估算是否合理改善患者依从性及其处理措施是否具体可行统计学方法的选择和应用是否合理 9 交叉试验 一级设计方案前瞻性设计对两组受试者使用两种不同的处理措施 然后将处理措施互相交换 最后将结果进行对比分析的设计方法 10 交叉试验的设计模式 有效有效甲组 试验对照措施无效措施无效Ne R 有效有效乙组 对照试验措施无效措施无效治疗期洗脱期治疗期 11 交叉试验的结果分析本试验的每个受试者都要接受2种治疗措施 因而都有2种结果 其结果分析应采用配对卡方检验 配对卡方四格表对照措施合计有效无效有效aba b试验措施无效cdc d合计a cb dN 12 应用范围 适用于慢性疾病的治疗效果观察 临床上主要用于对症治疗药物效果研究 或预防药物的效果观察 优点 1病人自身先后比较 可消除个体差异 2每个受试者都先后接受2种方案的处理 得到2种结果 可减少样本含量 3随机分组可避免人为的选择性偏倚 4可用双盲法实施 且有同期对照 缺点 1应用范围受限 只能用于慢性复发性疾病的对症治疗 2需要一定的洗脱期 过短则难以避免治疗的重叠作用 过长则使病人长期得不到治疗 影响病情 3用药周期长 病人失访 退出 依从性降低等概率增加 4各个病例很难在第二阶段治疗前与第一阶段治疗前的情况一样 13 前 后对照研究 二级设计方案前瞻性研究将两种不同的措施或两种治疗方法 在前后两个阶段分别应用后 对其结果进行比较 而不是同一措施的重复应用 自身前 后对照 前瞻性研究 不同病例前 后对照研究 历史性对照研究 14 自身前 后对照研究设计模式 有效有效Ne 试验措施对照措施无效无效试验前期洗脱期试验后期 15 自身前 后对照研究结果分析 自身前 后对照研究结果分析表对照措施试验措施有效无效有效ab无效cd数据分析应用配对x2检验或配对t检验 16 应用范围 适用于慢性复发性疾病的治疗效果观察 优点 1每个病人均有接受新药或新疗法的机会 2诊断标准 研究措施可以标准化 结果有一致的衡量标准 3可消除个体差异 减少样本含量 4可消除自愿者偏差 有较好的代表性 5可用双盲法实施 也可随机安排前后治疗措施 更有利于效果的比较 缺点 1时间不同的二个阶段进行自身对照 如两阶段间隔时间太长