骨肉瘤诊治进展及规范.ppt

骨肉瘤的诊治进展 杭州市第三人民医院肿瘤科匡唐洪 本课内容 骨肉瘤定义流行病学病理 组织学分类骨肿瘤的亚型诊断与治疗随访7预后 一 定义 骨肉瘤 osteosarcoma 是又称成骨肉瘤 是源于间叶组织的恶性肿瘤 以能产生骨样组织的梭形基质细胞为特征 虽然在肿瘤中也可以见到纤维或软骨组织 或两种都有 但只要见到肉瘤基质细胞直接产生的骨样组织 其肿瘤的性质则为骨肉瘤 二 流行病学 1 发病率人类的恶性肿瘤中 骨肉瘤的发病率仅0 2 每年每1000000人中大约2 3例 在原发骨肿瘤中 骨肉瘤发病率居第二位 仅次于浆细胞骨髓瘤 是最常见的恶性骨肿瘤 但就肿瘤总体而言 仍是一种不太常见的肿瘤 2 性别和年龄大多数发生于10 20岁 占45 7 男性多于女性 男女之比为2 1 其它各年龄组有报道但占少数 三 病理 大体检查 1 骨肉瘤内纤维组织 软骨 骨组织所占比例不同 因而标本致密程度不等 一般肿瘤体积较大 直径可达8 10cm 肿瘤可呈粉红色 灰白色似 鱼肉状 改变 或灰至蓝色改变 肿瘤断面常有黄至黄白色的钙化灶及坏死组织 骨肉瘤一般富含血管 常可见到肿瘤组织中呈紫红色的出血区 黄色干燥坏死区及囊腔 三 病理 大体检查 2 肿瘤组织常可穿透骨皮质 少数时候肿瘤组织可被骨膜很好的包容 但大多数情况下 骨膜常被侵犯 并可侵润肌肉 大多数情况下肿瘤最外层质地较软 容易切开 为肿瘤的 发展核心 术中切取这部分标本做冷冻活体组织检查最适宜 三 病理 1 大体检查 3 骨肉瘤大多数发生于儿童和青少年 骨骺尚未钙化 骨骺板可作为一个屏障阻止肿瘤向骨骺部分侵袭 然而 近来研究表明 骨肉瘤常直接侵犯骨骺板 但一般不会穿破软骨进入关节 骨肉瘤一般只有一个主体肿瘤 但在25 的病例中可以发现有肿瘤的 跳跃 区存在 三 病理 显微镜检查骨肉瘤主要诊断依据是肉瘤性的基质组织 以及由它直接转变而形成的骨样组织及骨小梁 骨肉瘤含有多形性基质成分 如梭形的成纤维细胞 大量的圆形或卵圆形的骨母细胞 奇特形状的多核肿瘤细胞 总之 多形性是其主要特征 主要由以下两种 三 病理 2 显微镜检查 1 肿瘤性骨样组织及骨小梁类型有很大差异 典型表现是在恶性基质细胞中产生嗜酸性透明状物质 成为簿带状 易与胶原纤维混淆 2 肿瘤性软骨某些骨肉瘤 尤其是生长很快的 可有多寡不等的软骨形成 可能误诊为软骨肉瘤 鉴别要点 骨肉瘤可直接自肿瘤的基质中产生肿瘤性骨样组织或骨小梁 这在软骨肉瘤中不存在 三 病理 组织学分类 骨肉瘤是多细胞成分的肿瘤 是源自原始间充质细胞 由于分化方向不同而有多类型细胞出现 骨肉瘤的主要成分是肿瘤性成骨细胞及肿瘤性骨样组织和肿瘤骨 此外还可有肿瘤性软骨组织和纤维组织 因为原始间充质细胞分化不同 按其主要组织成分和有否血腔形成 组织学分五种类型 三 病理 组织学分类 1 骨母细胞型 以异型性骨母细胞为主要成分 瘤骨形成多 溶骨性病变较少 2 软骨母细胞型 瘤组织中一半以上为软骨肉瘤样结构 也可见到软骨内化骨过程 但必须具有异形梭形肿瘤细胞直接形成肿瘤性类骨及肿瘤骨 这是诊断此型也是区别于软骨肉瘤的重要依据 三 病理 组织学分类 3 纤维母细胞型 瘤组织一半以上呈纤维肉瘤样结构 不同于恶性纤维细胞者 可见到少量瘤骨形成 4 混合型 由骨母细胞型与软骨母或纤维母两种成分的混合 5 血管扩张型 肿瘤由多个较大血腔及间隔内有少量实性肿瘤组织构成 四 骨肉瘤的亚型 1993年WHO提出新的骨肿瘤组织学分类 其中骨肉瘤可分 普通中心性1 中心性 髓性 血管扩张性骨内高度分化 又分髓内及皮质内 圆形细胞 四 骨肉瘤的亚型 骨旁 皮质旁 可分去分化骨旁肉瘤2 表面性骨膜型高度恶性表面骨肉瘤除了大家熟悉的普通中心性这型典型骨肉瘤外 其他类型可称为亚型 均较少见 下面分别扼要地讨论各种亚型的特点 血管扩张性骨肉瘤 1 病理上肿瘤间有多量大小不等 互相连接的血腔或扩张血管腔 腔壁由瘤细胞被覆 腔内 血窦 含有血液或坏死瘤组织 只有少量为实质性瘤组织 其恶性程度高 预后不良 2 X线 溶骨性破坏 部分为膨胀 囊性改变 边界可清楚 一般无硬化 常累及骨骺线及关节软骨 向软组织扩展形成肿块 有骨膜反应 此病常误诊为动脉瘤样骨囊肿 3 MRI 由于肿瘤内为流动缓慢的血液 T1 T2呈高信号 高分化皮质内骨肉瘤 起源于哈伏氏管间充质细胞 低度恶性 好发于胫骨 病灶在皮质内 局部皮质增厚 密度高 内可见椭圆形不规则透亮区 酷似骨样骨瘤 肿瘤一般不侵犯髓腔及软组织 此型早期才能诊断 晚期病变累及髓腔及引起骨膜反应 进展缓慢 局部有疼痛症状 高分化髓内骨肉瘤 病变在髓内 主要为纤维组织或骨组织 分化好 以硬化为主 有时硬化与溶骨混合存在 病灶无清楚界限 骨皮质内缘可有侵蚀现象 圆形细胞骨肉瘤 组织学上具有骨肉瘤和Ewing肉瘤两者特征 主要由小圆形细胞构成 恶性度高 瘤细胞可直接形成类骨及骨质 而Ewing肉瘤不能 在组化和免疫组化方面二者亦不同 Ewing肉瘤含丰富的糖原 对S 100蛋白的抗体呈阳性反应 而圆形细胞肉瘤则呈阴性 此瘤多见于30岁以上 好发于长骨干骺部 向骨干蔓延 可达1 2 破坏范围大 皮质 髓腔广泛受累 边模糊 可有巨大骨旁软组织包块及骨膜反应 与骨破坏程度不相称 骨旁 皮质旁 骨肉瘤 发生于骨外表面 来自骨膜附近结缔组织或皮质表面成骨性结缔组织 高分化 是骨肉瘤预后最好的一型 多见于30岁后 好发于股骨下端后方 生长缓慢 症状轻微 有报告病程可长达30年 X线 肿瘤附着于皮质表面 宽基底 与皮质大部有透亮线 骨膜 相隔 瘤体密度高 呈分叶或须状团块 边界清楚 沿骨干生长 有包围骨干生长倾向 晚期侵犯骨皮质甚至髓腔 边界变模糊 且密度不均 去分化骨旁骨肉瘤 所谓去分化 dediferentied 即在原来较成熟分化好的组织出现间变明显的组织结构 向原始方向分化 显示从低度恶性转变为高度恶性的肿瘤 恶化主要发生在结缔组织部分 多因反复不彻底手术刺激 复发演变而来 发展快 症状明显 这发生在皮质旁 亦可以说是皮质旁骨肉瘤的一种亚型 此型诊断 X线虽有些特点 但主要靠病理 X线 与前者相同 去分化后 均匀致密肿瘤深部区域内出现疏松 边缘不清之破坏区 并累及皮质 髓腔 很少有骨膜隆起改变 还有 骨膜型骨肉瘤高度恶性表面骨肉瘤骨外骨肉瘤多发骨肉瘤 五 骨肉瘤诊疗流程 拟诊骨肉瘤病例 骨肿瘤科门诊 继续随诊 体检 血生化检查 影像学及骨扫描等检查 活检病理学检查 确定诊断 排除诊断 术前化疗 化疗效果评估 五 骨肉瘤诊疗流程 化疗效果好 可切除 化疗效果差 肿瘤继续生长 保肢手术 截肢手术 术后化疗 沿用术前化疗方案 术后化疗 加用二线化疗方案 随访 复发或肺转移 肺转移 手术局部切除或截肢 手术切除或放疗 改用二线化疗方案或放疗 诊断规范 一 诊断依据 二 诊断 三 骨肉瘤的分类和分期 四 鉴别诊断 诊断依据 1 危险因素2 症状3 体征4 辅助检查 1 危险因素 骨肉瘤发病高峰年龄为15 25岁 男女比例1 5 1 环境污染 生活习惯和饮食等没有明显的相关性 创伤不能引起骨肉瘤 但有的患者是因为创伤而发现了骨肉瘤 身材高大的人群比身材矮小的人群骨肉瘤的发病率高 可能与青春期增长速度过快有关 中年后发生骨肉瘤与畸形性骨炎 Paget病 有关 放射性损伤可能继发骨肉瘤 纤维结构不良可能恶变为骨肉瘤 Li Fraumeni综合征 遗传性p53基因突变 和遗传性视网膜母细胞瘤 RB基因突变 易继发骨肉瘤 2 临床表现 好发于长管状骨干骺端 好发部位依次为股骨远端和胫骨近端 其次为肱骨近端 三部位发病比率位4 2 1 再次为股骨近端 股骨干和骨盆 余部位少见 骨肉瘤发生于长骨干骺端 可以延伸到骨骺 尤其当骨骺闭合后 但原发于骨骺者少见 2 临床表现 疼痛和肿胀为常见的临床表现 症状基本上持续超过几周或几个月 骨肉瘤最常见的临床表现是疼痛和肿块 疼痛可放射至临近关节 初期疼痛多为间断性隐痛 随病情发展疼痛逐渐加重 多发展为持续性疼痛 休息 制动或者一般止痛药无法缓解 在后期或肿瘤生长迅速时往往有发热 全身不适 体重减轻 贫血及进行性消瘦 常伴有肺部转移 3 体征 体格检查可能发现局限肿块 有压痛 运动受限 局部发热和毛细血管扩张及听诊上的血管杂音 在病情进展期 常见到局部炎症表现和静脉曲张 病理性骨折发生在5 10 的病人中 多见于以溶骨性病变为主的骨肉瘤 肿瘤突然的增大要怀疑继发的改变 如囊内出血 3 体征 骨骺虽是骨肉瘤进入骺端的屏障 但极少数病例中 肿瘤侵及或穿透骨骺 出现关节积液 有些病例可经骨骺穿入关节 肿瘤晚期可有局部淋巴结肿大 一般为吸收所致的淋巴结炎 个别见于淋巴结转移或受侵 早期一般状态较好 消瘦 精神萎靡及贫血常在出现肺转移以后发生 4 辅助检查 1 血液检查 2 影像学检查 3 组织学诊断 1 血液检查 碱性磷酸酶 早期 分化较好的骨肉瘤和硬化型骨肉瘤可以正常 瘤体较大 出现转移则高达2600U L 大剂量化疗及术后 大部分病人AKP可以下降 复发或者转移可再度升高 血沉检查 瘤体较大 分化差 已转移的骨肉瘤病人血沉快 可以作为动态观察指标 但不十分敏感 乳酸脱氢酶 LDH 中度至大幅度的升高 与肿瘤的活动性有关 2 影像学检查 X线表现 放射性核素扫描 CT检查 磁共振成像 血管造影 X线检查 大多数病例X线表现为成骨及溶骨的混合性骨破坏 当肿瘤穿破皮质 侵入到软组织内形成最具特征的骨膜反应 如垂直于骨膜呈放射样平行排列的针状骨膜反应 即怒发冲冠征 或排列成由骨膜上一点向外放射 即日光放射征 或Codman三角 是骨膜被肿瘤反复顶起 骨膜反应性成骨 骨膜中断形成 骨肉瘤X线 股骨骨肉瘤 成骨型 股骨下段髓腔内毛玻璃样密度增高 局部有大量肿瘤骨呈絮片放射状伸入软组织肿块中 其上方邻近之骨膜新骨呈三角形 袖口状 上图胫骨骨肉瘤 溶骨型 胫骨上端偏内侧骨松质虫蚀状骨破坏 局部骨皮质消失 计算机断层扫描 CT CT 平扫加增强扫描 可以更清晰地显示肿瘤骨的病变范围 软组织侵袭情况及肿瘤与主要血管的关系 是外科手术界限制定的重要依据之一 胸部CT检查可早期发现是否存在肺转移和其它明显的肺部病变 MRI 在观察骨肉瘤软组织侵袭范围方面 起到积极的作用还是显示髓腔内浸润范围的最好方法 在保肢手术中 对瘤骨扩大切除长度定位有关键的指导作用 骨扫描 骨肉瘤在同位素骨扫描上表现为放射性浓聚 浓聚范围往往大于实际病变 在骨肉瘤的定性或定位诊断方面 起到一定的参考作用 对肿瘤有无其它骨的转移 是否存在多发病变以及有无跳跃灶的判断很有帮助 血管造影 可以了解肿瘤的血管丰富程度 判断肿瘤的血管来源化疗前后血管造影的对比可以作为评价化疗效果的重要指标可发现血管是否被肿瘤推压移位或被肿瘤包绕 为判断切除肿瘤时是否需要切除血管并做修复的准备 组织学诊断 穿刺或切开活检 组织病理学是骨肉瘤的确诊依据 在治疗开始前 应获得病理学诊断 病理学诊断的关键有赖于肿瘤基质细胞产生的骨样基质 嗜酸性透明物质 的存在 二 诊断 骨肉瘤的诊断依靠病史 症状 体征 实验室和影像学等临床资料基本可以得以确立 骨肉瘤的确诊依据是组织病理学检查结果 诊断有困难 应行临床 影响和病理三结合来确定 三 骨肉瘤的分类和分期 骨肉瘤的分类 参照WHO2002年骨肿瘤分类骨肉瘤的分期 骨肉瘤的外科分期诊断标准参照骨和软组织恶性肿瘤的1980年Enneking分期 骨肉瘤的分类 骨肉瘤普通型软骨母细胞型纤维母细胞型骨母细胞型血管扩张小圆细胞型低度恶性中央型继发性骨旁性骨膜性表面高度恶性 骨肉瘤的分期 Enneking分期 I期是低度恶性肿瘤II期是高度恶性肿瘤I II期肿瘤在根据解剖间室分为间室内 A 和间室外 B 发生转移的病例都属于III期 骨肉瘤Enneking外科分期标准 分期分级部位转移IAG1T1M0IBG1T2M0IIAG2T1M0IIBG2T2M0IIIG1 2T1 2M1 四 鉴别诊断 慢性骨髓炎尤文肉瘤骨巨细胞瘤疲劳骨折 鉴别诊断 慢性骨髓炎 慢性骨髓炎发病隐匿 病人主诉为轻至中度骨痛 无全身症状 很少有功能障碍 X线表现为干骺端髓腔内斑片状 虫蚀样骨破坏和层状葱皮样的骨膜反应 骨髓炎的骨破坏同时有骨质增生 骨破坏与修复性 反应性增生同时存在 骨破坏广泛后则多有死骨出现 死骨是诊断骨髓炎的特殊征象 骨髓炎的破坏有想骨骺蔓延的倾向 骨髓炎的病程进展后软组织肿胀可逐渐消退 无软组织包块出现 活检有助于诊断 鉴别诊断 尤文肉瘤 常发生于长骨和骨盆 经常侵犯骨干 骨膜反应可呈葱皮样改变 但增生的骨膜中多可见到不规则的骨破坏 临近软组织也往往有瘤组织侵入 CT和MRI可清楚显示 临床上多疼痛剧烈 伴有发热 白细胞轻度升高 鉴别诊断 骨巨细胞瘤 骨巨细胞瘤好发年龄为20 40岁 常见于长骨骨端 偏心的圆形或椭圆形溶骨性破坏 逐渐向四周膨胀性发展 但以横向发展更明显 肿瘤膨胀改变明显后受侵骨皮质变薄 骨外膜在皮质外有新生骨形成 形成薄的骨包壳 包壳可呈分页状 多房状 则X线平片表现为多房样 包绕溶骨性破坏密度减低区 其内不见钙化或骨化致密影 鉴别诊断 疲劳骨折 疲劳骨折多见于新兵和各种运动员 发病部位以跖趾骨多见 其次为胫骨 主要表现为局部隐痛或钝痛 负重行走后加重 休息后好转 查体见局部压痛 有时有局部软组织肿胀 少数病人可触及硬块 X线表现为局限性大量平行骨膜反应 骨痂及大量骨髓内生骨痂 MRI可发现骨折缝 治疗规范 一 治疗原则 二 术前化疗 三 手术治疗 四 术后化疗 五 骨肉瘤肺转移的治疗 六 放射治疗 一 治疗原则 骨肉瘤的治疗以大剂量个体化新辅助化疗和手术为主 目前 在新辅助化疗和正确的手术方案的基础上 5年无瘤生存率为50 70 手术的方案应根据术前化疗的效果及肿瘤的外科分期而定 此外 还要参考病人 家庭的意愿 病人的年龄 心理状态 肿瘤的部位 大小 软组织 神经血管束的情况 可预见的术后功能等 二 术前化疗 II III期骨肉瘤的化疗应该在骨肿瘤专科进行 并由具有足够经验的骨肿瘤专家或在其指导下施行 推荐药物 阿霉素 顺铂 大剂量甲氨蝶呤和异环磷酰胺 给药方式 序贯用药和联合用药 静脉或动静脉联合给药 甲氨蝶呤和异环磷酰胺不适合动脉给药 用药时间 1 2周期 1 2个月 化疗的疗效评价参照临床 影像和术后Huvos化疗坏死率分级 间歇大剂量化疗的优点 抗肿瘤药物对癌细胞的作用是按一级动力学原理进行的 即药物杀死细胞只与药物的浓度有关 与细胞多少无关 有利于杀死大量肿瘤细胞 有利于根治 有利于保存骨髓中造血干细胞有利于保护免疫力大剂量化疗药物浓度高通过物理作用是药物由细胞外进入胞内 化疗药物扩散可到血运差的实体瘤中 能透过生理屏障 常用化疗药物及配伍 甲氨蝶呤及亚叶酸钙解救多柔比星 阿霉素 是一种细胞毒性抗生素 对多种肉瘤及癌均有缓解作用 顺铂是无机铂化合物 能阻止细胞的丝状分裂 被认为是一种新的治疗骨肉瘤有效药物 大剂量化疗常采用联合用药 常用的有环磷酰胺 长春新碱 博莱霉素等 骨肉瘤的大剂量化疗 1972年 Jaffe报告了大剂量甲氨蝶呤及亚叶酸钙解救治疗骨肉瘤的方案以来 不仅使骨肉瘤的无瘤生存率显著提高 而且能控制转移病灶的发展 用药后反应 大剂量化疗后会出现胃肠到反应 如恶心 呕吐 骨髓抑制 肝功能损害 心肌损害 感染 溃疡等不良反应 应及时发现 积极治疗 骨肉瘤对化疗反应好的突出表现是疼痛减轻 其次是肿块缩小 X线上肿瘤的软组织包块部分缩小 骨质部分可见骨膜反应增加 髓内病变可见肿瘤出现钙化或骨化 Huvos化疗坏死率分级 肿瘤坏死率评估 Huvos方法 I II级为差 III IV级为好I级 几乎未见化疗所致的肿瘤坏死II级 化疗轻度有效 肿瘤组织坏死率 50 尚存有活的肿瘤组织III级 化疗部分有效 肿瘤组织坏死率 90 部分组织切片上可见残留的存活的肿瘤组织IV级 所有组织切片未见活的肿瘤组织 三 手术治疗 手术治疗原则 手术切除是骨肉瘤的主要治疗手段 分为保肢手术和截肢手术 现在90 以上的肢体骨肉瘤患者可成功保肢 保肢术 患者的生存率并未下降 局部复发率为5 10 与截肢治疗的生存率 局部复发率相同 骨肉瘤广泛性切除术为在肿瘤周围正常肌肉和软组织内切除 截骨在MRI确定的髓腔内肿瘤侵犯范围上3 5cm 肿瘤切除各外科边界均为阴性 三 手术治疗 保肢手术的适应症 四肢和部分中轴骨的肿瘤 软组织内的侵犯中等程度 主要神经血管束未被侵犯 肿瘤能获得最佳边界切除 无转移病灶或转移灶可以治愈 病人一般情况良好 无感染征象 能积极配合治疗 三 手术治疗 保肢手术的禁忌症 瘤体巨大 分化极差 软组织条件不好的复发瘤 肿瘤周围的主要神经血管受到肿瘤的侵犯以截肢为宜 三 手术治疗 保肢手术的重建方法 瘤骨骨壳灭活再植术异体骨半关节移植术人工假体置换术 最常用 关节融合术 四 术后化疗 1 药物选择术前化疗敏感 维持术前化疗药物种类和剂量强度 术前化疗不敏感 加大剂量强度或加用二线药物 如紫杉醇 VP 16 VEGF拮抗剂等 2 给药方式序贯用药和联合用药3 用药时间5 6个月 4 5周期 保证化疗剂量强度 五 骨肉瘤肺转移的治疗 肺转移灶治疗的关键是早期发现 早期治疗 应行改变化疗方案 增大药物剂量或尝试新的药物积极手术切除肺转移灶 六 放射治疗 目前已不属于原发骨肉瘤的常规治疗之一 不能单独作为大多数骨肉瘤的首要选择 在某些特殊的病变区 如头面部或脊柱 或保肢术后复发 患者拒绝截肢或无法再次手术的部位 仅作为局部姑息治疗的一种方法 随访 所有接受治疗的患者都应进行随访 目标包括 监测骨肉瘤复发 肺或其他部位转移 指导保肢术后肢体功能锻炼 评估全身状态 为患者和家属提供心理支持等 随访 术后2年内每3个月随访一次 2 5年内每6月监测一次 5 10年内每年监测一次 监测应包括体检 局部X线 胸部CT 全身骨扫描等 每次随诊时都应进行病情评估和功能评分 复发患者应该再次进行化疗 广泛切除或截肢 无法手术者可考虑局部姑息放疗 预后因素 传统的治疗方法 截肢 放疗 效果差 5年生存率不超过20 一般在截肢术后1 2年出现肺转移 以1年者最多 2年以后 10 15 甚至5年后 2 5 发生转移者较少 然而 近年来由于新的化疗方法的应用 使骨肉瘤5年生存率超过50 因此 最重要的预后因素是对手术前化疗的反应如何 化疗后肿瘤细胞坏死率越高 其预后越好 肝纤四项 肝纤四项即肝纤维化四项检查 该检查主要用来检查诊断慢性肝病患者病情发展状况和治疗效果 衡量炎症活动度 纤维化程度的重要依据 肝纤四项主要包括 PCIII III型前胶原 IV C IV型胶原 LN 层粘连蛋白 HA 透明质酸酶 PCIII III型前胶原 PCIII与肝纤维化形成的活动程度密切相关 但无特异性 其它器官纤维化时 PCIII也升高 血清PC 水平反映肝纤维合成状况和炎症活动性 早期即显著升高 而陈旧性肝硬化和部分晚期肝硬变 肝萎缩患者血清PC 不一定增高 IV C IV型胶原 在肝纤维化时出现最早 适合于肝纤维化的早期诊断 能反映肝纤维化程度 随着慢迁肝 慢活肝 肝硬化 肝癌病程演病 C胶原在血清含量逐步升高 对重症肝炎和酒精性肝炎也显高值 在与基底膜相关疾病可出现 C水平的异常 如甲状腺机能亢进 中晚期糖尿病 硬皮病等 LN 层粘连蛋白 反映肝纤维化 LN与纤维化程度和门脉高压正相关 纤维化后期升高尤为显著 与肿瘤