ARB降低CKD患者心血管危险的新认识-4-14倪兆慧.ppt

ARB降低CKD患者心血管危险的新认识 内容 为何要强调CKD患者心血管危险的早期干预 CKD患者的心血管危险因素 AngII的作用ARB在CKD患者心血管危险干预中的价值 CVD是导致ESRD的主要死亡原因 中国血透患者的主要死因 ChineseDialysisandTransplantationRegistrationReportin2000 CKD ESRD CVD CKD人群同时面临ESRD和CVD的双重威胁 CKD患者在发展到ESRD之前可能已死于CVD并发症 HostetterT NEnglJMed 2004 351 1344 6 在透析开始前就已经存在动脉粥样硬化 对照组302例 Scr65 2 mol l CRF110例Scr564 43 mol l HD345例 Scr1003 1 mol l 对照组 CKDII III期 CKDIV V期 CKDII V期 既往动脉粥样硬化史比例 20 0 45 7 44 4 45 0 早中期CKD患者ASCVD史比例明显升高 CKDII III期94例 46 CKDIV V期108例 54 周文彦 倪兆慧 方炜等 中华肾脏病杂志 2007 肾功能不全早期即存在冠脉微循环异常 ChadeAR etal KidneyInternational 2006 69 266 71 n 605 正常或轻微冠脉异常的患者 GFR ml min 1 73m2 冠脉血流储备 GFR 60ml min 1 73m2vsGFR 60ml min 1 73m2 P 0 001 最新荟萃分析证实CKD并发的CVD死亡率高于一般人群 14项研究 n 100 064 未进行透析的CKD患者 TonelliM etal JAmSocNephrol 2006 17 2034 2047 CVD是CKD患者的首要死亡原因 CVD死亡率占CKD患者总死亡率的40 50 CKD1 4期 死于CVD的比例约为死于肾病的3倍 很多病人在透析或肾移植前即因CVD死亡CKD5期 年死亡率约为20 23 其中心血管原因占到45 透析 CVD死亡率占病人总死亡率的44 2 上海地区 51 0 全国 CulletonBF etal SeminarsinDialysis 2003 16 2 95 100 KundhalK etal NephronClinPract2005 101 c47 c52 上海市肾脏病心血管并发症调查协作组 中华肾脏病杂志 2001 17 2 91 94 CKD 心血管等危病 大量证据表明 不仅肾衰 CKD5期 患者是心血管发病和死亡的高危人群 CKD早期即已高发心血管事件 应当重视心血管疾病的早期干预AHA最新指南 将CKD作为心血管等危病 并认为所有阶段的CKD患者均为心血管疾病的 最高危人群 MenonV etal KidneyInternational 2005 68 1413 1418 CKD并发心血管病的特点 CKD并发CVD主要表现为两类 动脉血管疾病 动脉粥样硬化和小动脉硬化心肌疾病 左心室肥厚 LVH 和左心室扩张CKD并发的CVD以缺血性ST T变化 心衰和心律失常最常见 心脏超声检测以左室功能异常为主 上海地区 CVD并发的CVD死亡原因以心衰 脑血管意外和心律失常最多见 上海地区 上海市肾脏病心血管并发症调查协作组 中华肾脏病杂志 2001 17 2 91 94 内容 为何要强调CKD患者心血管危险的早期干预 CKD患者的心血管危险因素 AngII的作用ARB在CKD患者心血管危险干预中的价值 CKD通过传统 非传统危险因素引起CVD MenonV etal KidneyInternational 2005 68 1413 1418 肾病 传统和非传统危险因素 心肌重建 血管重建 心肌病左室肥厚 舒张和收缩期功能障碍 动脉粥样硬化和动脉硬化 缺血性心脏病 心衰和心血管死亡 CKD高发CVD的传统 非传统危险因素 MenonV etal KidneyInternational 2005 68 1413 1418 CKD患者普遍存在高血压 上海多中心研究2000 血压每升高20 10mmHg心血管死亡风险加倍 个体年龄40 69岁 最低血压BP115 75mmHg LewingtonSetal Lancet 2002 360 1903 1913 心血管死亡风险 收缩压 舒张压 mmHg 0 1 2 3 4 5 6 7 8 115 75 135 85 155 95 175 105 LIFE亚组研究蛋白尿水平与CVD患病率成正相关 Wachtelletal JHypertens2002 20 405 12 LIFE试验 8 029名高血压受试者伴左心室肥大 平均年龄66岁 CVD患病率 403020100 糖尿病脑血管疾病外周血管疾病冠状血管疾病 正常尿蛋白微量蛋白尿 白蛋白 肌酐 3 5mg mmol 大量蛋白尿 白蛋白 肌酐 35mg mmol RENAALPostHoc分析基线蛋白尿是DN患者心血管危险的强预测因子 蛋白尿每增加1g g 心血管复合终点和心力衰竭危险增加17 和26 6040200 0 12 24 36 48 6040200 0 12 24 36 48 心血管复合终点 心血管复合终点 月 3 0g g 1 5 3 0g g 1 5g g 心力衰竭终点 心力衰竭 月 3 0g g 1 5 3 0g g 1 5g g 蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白 肌酐比率计算 ZeeuwDD etal Circulation 2004 110 921 927 RENAALPostHoc分析 治疗后最初6个月蛋白尿下降程度与DN患者的心血管预后高度相关 蛋白尿每减少50 心血管复合终点和心力衰竭危险减少18 和27 心力衰竭 心力衰竭风险比 蛋白尿下降程度 心血管复合终点 心血管事件风险比 蛋白尿下降程度 ZeeuwDD etal Circulation 2004 110 921 927 MDRD研究CRP是CKD患者CVD死亡率的独立预测因素 MenonV etal KidneyInternational 2005 68 766 72 CRP 3 0mg L CRP 3 0mg L 时间 月 P 0 0001 3期和4期CKD患者 CRP 3 0mg L n 414 CRP 3 0mg L n 283 生存率 AngII和心脏血管结构重塑 AngII 血管活性 促进增殖 氧化应激 炎症反应 VSMCCa 血管收缩 高血压 致癌基因 c fos c jun 生长因子 TGF B1 PDGF PAI 1 巨噬细胞 内皮细胞NO Lipoxygenase 0 x LDL MCP 1VCAM 单核细胞聚集白细胞黏附 内皮细胞功能障碍泡沫细胞形成内皮细胞凋亡VSMC增殖细胞外基质堆积纤维化 心脏血管结构重塑 VolpeM etal JAmSocNephrol 2002 13 S173 S178 内容 为何要强调CKD患者心血管危险的早期干预 CKD患者的心血管危险因素 AngII的作用ARB在CKD患者心血管危险干预中的价值 科素亚50mg 科素亚50 100mg 荟萃分析43项临床研究Losatan强效降压疗效卓著 收缩压与基线变化 16 10 4mmHg 10mmHg 2 4 6 8 10 12 14 Conlin PRetal AJH2000 13 418 426 18 8 2mmHg 13 1mmHg n 2359 n 2217 收缩压舒张压 氯沙坦与硝苯地平控释片降压疗效相当 血压与基线的变化 mmHg 治疗周 氯沙坦50mg 37 氯沙坦50mg HCTZ12 5mg 32 氯沙坦50mg HCTZ25mg 31 硝苯地平30mg 38 硝苯地平60mg 34 硝苯地平90mg 28 MatthewMR etal ClinTher1996 18 3 411 428 P 0 78 P 0 64 P 0 35 LIFE研究氯沙坦有效降低高血压患者白蛋白尿 Wilcoxon队列均p 0 001 事件 年 相比于基线的中位数变化 mg mmol IbsenetalJ Hypertension22 1805 1811 2004 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 1 1 2 3 4 5 阿替洛尔 氯沙坦 氯沙坦比阿替洛尔更有效降低心血管事件的益处 20 可以用氯沙坦更显著降低白蛋白尿来解释 氯沙坦有效降低蛋白尿在各种肾脏病变中得到验证 氯沙坦降低蛋白尿与氨氯地平的比较 55 29 47 63 50 科素亚与氨氯地平治疗非糖尿病性肾病20周两者降压幅度相似 但科素亚降低蛋白尿更显著 PragaM etal KidneyInt 2002 suppl82 S42 46 氯沙坦预防足突细胞应激 Desmin染色Chol组 接受2 胆固醇喂食2周大鼠Chol mols los组 采用吗多明或氯沙坦预处理2周后接受2 胆固醇治疗L NNA组 接受40mg kgL NNA饮食2周L NNA los组 接受氯沙坦预处理2周后接受40mg kgL NNA治疗2周 P0 05vs对照组 P0 05vschol组 P0 05vsL NNA组 ATTIADM etal JAmSocNephrol 2004 15 949 957 足突细胞应激 Desmin评分 对照组Chol组 Chol mols组 Chol los组 L NNA组 L NNA los组 氯沙坦抑制血管炎症反应 CanLi etal Transplantation 2005 68 2787 2793 CRP阳性细胞 入球小动脉病变 对照组 CsA组 CsA 氯沙坦组 对照组 CsA组 CsA 氯沙坦组 P 0 01vs对照组 P 0 05vsCsA组 氯沙坦抑制氧自由基合成 Berry etal Circulation 2000 101 2206 2212 体外试验 人颈内动脉 IMA 分别与血管紧张素II 氯沙坦或血管紧张素II和氯沙坦共同孵化4小时 采用光泽精化学发光法 lucigeninchemiluminescence 测量超氧阴离子 超氧阴离子 pmol min mg组织 P 0 0001 P 0 2 氯沙坦治疗有效改善血管结构 DGo mez GarreetalKidneyInternational 2006 69 1237 1244 n 22 高血压初治患者 P 0 05 P 0 01vs治疗前 时间 月 M L 自基线的变化 P 0 05 组间比较 M L 血管中层厚度与内腔比值 收缩压 mmHg 舒张压 mmHg 氯沙坦抗动脉粥样硬化作用 SuganumaE etal JAmSocNephrol 2006 17 433 441 单侧肾切除小鼠或对照小鼠接受氯沙坦或肼苯哒嗪治疗12周 评估主动脉粥样硬化性损伤 P 0 05vs对照组 P 0 05vs单侧肾切除组 P 0 05vs单侧肾切除 氯沙坦组 对照组 单侧肾切除组 单侧肾切除 氯沙坦组 单侧肾切除 肼苯哒嗪组 损伤面积 m2 103 BakrisGL etal ArchInternMed 2003 163 1555 1565 RENAAL研究氯沙坦有效逆转DN患者左室肥厚 6 2 6 3 Cornellproduct Sokolow Lyon RENAAL研究氯沙坦减少因心衰所致的首次住院 0 12 24 36 48 月 事件 762 685 616 375 53 751 701 637 388 74 P 传统治疗 L 传统治疗 P 安慰剂L 氯沙坦 32 P 0 005 ShahinfarS etal ExpertOpinPharmacother2006 7 5 623 630 ARB有效降低2型DN患者的心血管事件 BerlT etal JAmSocNephrol2004 15 S71 76 0 85 95 CI0 73 0 98 P 0 034 到达CV终点患者比例 安慰剂N 1532 ARBsN 1719 0 15 10 5 20 25 30 荟萃分析RENAAL IDNT和IRMA2研究ARB可降低心血管危险达15 LIFE研究 氯沙坦更有效逆转LVH 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 CornellProduct Sokolow Lyon 自基线的平均改变 氯沙坦 阿替洛尔 p 0 0001 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 10 2 9 0 15 3 4 4 p 0 0001 LIFE研究 氯沙坦更有效降低颈动脉肥厚 内皮中层的变化 内膜中层厚度在第3年时自基线的变化 7 9 1 7 p 0 05 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 阿替洛尔 n 22 氯沙坦 n 23 MichaelHO etal BloodPressure 2005 14 177 183 LIFE研究 氯沙坦是唯一与活性抗高血压药物比较在同等降压幅度下 进一步降低脑卒中危险的ARB 氯沙坦 阿替洛尔 研究月份 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 致死性和非致死性脑卒中 发生首次事件的患者比例 氯沙坦非AT1阻断带来的益处 抑制血小板聚集降低尿酸 氯沙坦及其代谢产物的不同作用 AT1亲和力 中低很高 作用 降低抑制阻断尿酸血小板聚集AngII EXP3179与阻断AngII无关的抗动脉粥样硬化作用 促进eNOS生成和抑制TNF 诱导的内皮细胞凋亡WatanabeTetal Circulation2005 112 1798 1805抑制LPS诱导的内皮细胞ICAM 1上调阻断LPS诱导的内皮细胞Co