同型半胱氨酸的临床应用.ppt

同型半胱氨酸临床应用 许泼实河南省人民医院 ClinicalApplicationofHomocysteine 内容提纲 同型半胱氨酸的认识历史 1933年美国麻省总医院急诊室 Butz和duVigneaud论及Hcy 一个8岁的小患者 颈动脉粥样硬致脑梗塞 32年后 麻省总医院儿科 Carson和Neil 一名9岁爱尔兰血统的小姑娘 智力障碍 视力障碍 同型半胱氨酸尿症 HCY代谢过程中关键酶之一缺陷胱硫醚 合成酶 Cystathionine Synthase CBS KilmerMcCully Hcy理论的先驱 哈佛大学教授KilmerMcCully博士 1969年 报道了1例出生35d婴儿死于血浆中Hcy过高 因患基因缺陷导致维生素B代谢障碍 尸检发现 该婴儿动脉已存在严重粥样硬化性损伤 首次提出 动脉粥样硬化和Hcy相关 可直接作用于动脉组织造成损害 不为学术界接受 被迫离开哈佛 1995年 诺贝尔化学奖 Homocystinuria 下腔静脉栓塞造成的静脉扩张Dilatedveinsinahomocystinuricpatientwiththrombosisoftheinferiorvenacava Hcy研究曾经很长时间被忽视 药商愿意投入较多经费研究胆固醇 许多实验室认为血中tHcy浓度8 20 mol L为正常值 而事实上许多研究表明tHcy浓度15 mol L已经使心脏病发作 中风 外周血管疾病及静脉栓塞的危险性显著增加 何谓同型半胱氨酸 一种含巯基 SH 的氨基酸甲硫氨酸 Methionine 的中间代谢物血中存在形式 还原型HCY 1 双硫HCY HCY SS HCY 5 10 混合双硫HCY Hcy SS Cys 5 10 蛋白质结合二硫化HCY 75 90 通常测定血中总同型半胱氨酸含量 tHCY 正常人血浆中tHCY小于13 mol L代谢途径损坏或由肾排泄不畅时 会累积而释放至血液中 健康人群血Hcy浓度 Frequency SerumHomocysteineConcentration mol L 同型半胱氨酸的代谢过程 蛋氨酸腺苷转移酶 甲基转移酶 CBS 胱硫醚 合成酶 同型半胱氨酸两条代谢途径 影响血同型半胱氨酸的因素 遗传因素 胱硫醚 合成酶缺陷CystathionineSynthaseDeficiency 5 10 METHF缺陷或部分缺陷 亚甲基四氢叶酸还原酶 MTHFR 基因多态性营养因素 叶酸 VitB12 VitB6生理和临床因素 年龄 性别 雌激素 肾功能障碍 药物影响 nitricoxide methotrexate isoniacid penicillamine epilepticdrugs 影响血同型半胱氨酸的因素 其他因素 吸烟 敌意 紧张 低甲状腺素 器官移植 过度摄入没有过滤的咖啡 HCY致病机理 损伤血管壁导致血管阻塞 损伤血管内皮细胞 增强凝血功能促进血管平滑肌增殖其活化形式可促进血小板的激活同型半胱氨酸巯基内酯 HomocysteinThiolactone 干扰谷胱甘肽的合成自发氧化 刺激LDL氧化影响体内的转甲基化反应 有基因毒及细胞毒作用 心脑血管疾病糖尿病肾病中风老年性痴呆 血管性痴呆静脉栓塞习惯性流产 同型半胱氨酸升高相关疾病 妊娠并发症 流产 先兆子痫 早产 新生儿体重低及某些新生儿缺陷 神经管缺陷骨质疏松 骨折老视肿瘤 同型半胱氨酸升高相关疾病 神经管缺陷 NeuralTubeDefects NTDs Hcy水平每升高5 mol L与心脑血管疾病危险度的关系 Bousheyetat JAMA 1995 Mortalityincoronaryarterydiseasepatientsvs plasmatHcyatbaseline Nyg rdetal 1997 心血管疾病的危险性 其他危险因素 GrahamIMetal JAMA 1997 277 1775 1781 tHcy水平可预测高血压病人的死亡 独立预测左心室射血分数 LVEF 和高血压病人死亡 一组936名高危病人 平均随访4 5年 回归分析显示 tHcy是LVEF降低最强的预测因子 p 0 001 超过了2型糖尿病和吸烟 降低LVEF的机制还需要进一步研究 ArteriosclerThrombVascBiol2005 25 115 121 HHcy是充血性心力衰竭的危险因素 弗雷明汉心脏研究中心 2491例病人8年的随访研究 美国医学会杂志 2003 3在没有MI病史的成人中 血浆同型半胱氨酸浓度增高与以后发作充血性心力衰竭 CHF 呈独立性明显相关 控制已知的CHF危险因素后分析显示 血浆同型半胱氨酸水平与CHF相关危险度 女性1 93 男性1 84 MI 心肌梗塞 MyocardialInfarction CHF 充血性心力衰竭 CongestiveHeartFailure 同型半胱氨酸与VD 1092例非痴呆病例样本的随访研究VD是因脑疾病所致智能和认知功能障碍的临床综合征血浆Hcy增高是患痴呆的强烈 独立危险因子可能的机制刺激血管平滑肌细胞过度增殖激活N 甲基 D 天门冬氨酸受体导致海马部神经元死亡 血管性痴呆 VascularDementia VD 同型半胱氨酸与血液高凝相关 损伤血管内皮细胞 内皮细胞丢失内膜增厚平滑肌细胞增生激活凝血系统 并消耗抗凝血 纤溶系统血管内皮的广泛损伤使AT 生成障碍 高HCY 新的潜在肿瘤标志物 许多恶性肿瘤细胞是蛋氨酸依赖性的反应肿瘤细胞的活性肿瘤细胞的快速增生率早期标志物和监测复发的敏感标记 高同型半胱氨酸易导致骨折 美国 弗莱明汉研究 FraminghamStudy 荷兰 鹿特丹研究 RotterdamStudy 和 阿姆斯特丹纵向加龄研究LongitudinalAgingStudyAmsterdam 1999名年龄在59 91岁之间近20年的追踪数据骨折风险指标 骨密度 与血中同型半胱氨酸含量无关老年人骨折中19 是由血中同型半胱氨酸含量高引起同型半胱氨酸能阻碍骨胶原形成网状结构 2004年5月13日 新英格兰医学 NEJM 同型半胱氨酸增高与男性猝死有关 87例冠状动脉血栓症男性的尸检资料与男性不可预料的猝死有关 并且不依赖于年龄和其他危险因素合并糖尿病者尤为明显华盛顿全军病理研究院的RenuVirmani博士 减少HCY可防冠状动脉再狭窄 205名成功实施冠状动脉成形术患者的分组试验研究人员发现用叶酸 维生素B12 维生素B6治疗的患者 血清中的同型半胱氨酸明显减少 而且冠状动脉狭窄的速度也明显减缓 同型半胱氨酸抑制血管新生 内皮源性一氧化氮 EndotheliumDerivedNitricOxide EDNO HH抑制血管新生的可能机制 导致内皮细胞损伤和EDNO形成减少减弱细胞内抗氧化酶对过氧化物的解毒能力直接抑制了内皮细胞的增生和迁移 同型半胱氨酸具有胚胎毒性我国每隔40秒钟就会有一个缺陷儿出生出生缺陷病因复杂 机理未清 出生后干预有心无力围孕期补充叶酸或含叶酸的维生素复合剂可降低胎儿神经管缺陷发生率 同型半胱氨酸与优生优育 同型胱氨酸尿症对小儿智力有影响吗 胱硫酶缺乏甲基转移酶缺乏四氢叶酸还原酶缺乏遗传病 小儿出生后4天即可查尿检查确诊早期治疗 限制蛋氨酸的摄入和应用大剂量维生素B6 防治高同型半胱氨酸血症新策略 胱硫酶缺乏甲基转移酶缺乏四氢叶酸还原酶缺乏遗传病 小儿出生后4天即可查尿检查确诊早期治疗 限制蛋氨酸的摄入和应用大剂量维生素B6 同型半胱氨酸检测 高压液相 HPLC 酶标法 ELISA 荧光偏振免疫法 FPIA 离子色谱法毛细电泳法蛋氨酸负荷 PML 试验 标本采集 红细胞是产生Hcy的主要场所血清中的Hcy比血浆高血液样品收集后立即放置冰浴中或在1小时之内分离血浆酶免法使样本中