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糖尿病脂代谢紊乱及贝特类药物的地位 南昌大学第一附属医院内分泌科刘建英 流行病学资料 糖尿病 DM 是最常见的代谢性疾病 其中90 以上为T2DM据WHO数据 1998年全球糖尿病患病人数为1 35亿 2000年为1 6亿 2004年达到2 4亿 并以每年10 的速度增长 中国是糖尿病大国 患病总人数达0 4亿 居世界第二位 并且每年以超过10 的速率增长 即每年新增150万糖尿病人群 ChinaPharmaceuticalCommerceAssociation March2002 糖尿病的临床影响 糖尿病 终末期肾病新发病例的首要原因 心血管事件的死亡率增加2到4倍 青壮年致盲新发病例的首要原因 非创伤性低端手足截肢的首要原因 AdaptedfromNationalDiabetesdatagroup U S DiabetesinAmerica NationalDataGroup2neEdBethesda MD NIH NIofdiabetesanddigestiveandkidneydiseases 1995 NIHpublicationN 95 1468 糖尿病患者死亡率 死亡原因 40 15 13 13 10 4 5 糖尿病患者中约有65 死于心血管疾病 糖尿病患者冠心病的危险因素 可控因素不可控因素 高LDL C低HDL C高血压高TG PyoralaK etal EurHeartJ 1994 15 1300 1331 年龄性别冠心病的家族史个人的冠心病史 形成血栓的因素PAI 1纤维蛋白原C反应蛋白饮食吸烟酗酒运动肥胖 升高 糖尿病人的脂质代谢紊乱 降低 TGVLDLLDLand小而密LDLApoB HDLApoA I 在糖尿病患者中 正常 LDL C水平可能会有误导作用小的LDL C颗粒具有更强的致动脉粥样硬化作用 糖尿病 LDL颗粒 然而糖尿病患者正常LDL C的水平 正常 LDL C水平 非糖尿病 LDL颗粒 LDL颗粒数量apoB的浓度 低 冠心病的危险 高 含更多apoB的sLDL AdaptedfromAustinMA EdwardsKLCurrOpinLipidol1996 7 167 171 AustinMAetalJAMA1988 260 1917 1921 SnidermanADetalDiabetesCare2002 25 579 582 apoBLDL C 平台期血糖 mmol l LDL大小 A大LDL颗粒 B小LDL颗粒 较大LDL颗粒 0 2 4 6 8 10 12 n 19 n 17 n 19 AdaptedfromReavenGM etal JClinInvest1993 92 141 146 小而致密LDL sLDL 与胰岛素抵抗的关系 P 0 05 0 001 认识DM脂代谢异常明确贝特类药物治疗地位 ADA指南 因糖尿病患者冠心病危险性增高2 4倍 故应积极进行糖尿病筛选单纯血糖控制不足以改变冠心病危险对于2型糖尿病患者 如想预防冠心病 必需在血糖控制同时积极调脂 DiabetesCare Vol 24 Supp 1 Jan2001 ADA指南 2型糖尿病患者最常见的血脂异常是HDL C降低及TG升高低HDL C被认为是 2型糖尿病患者最恒定的冠心病预测因子 HDL C目标水平应 45mg dl 当HDL C 40mg dl时 需用药物干预将LDL C降至 100mg dl仍是首要目标 当HDL C 40mg dl LDL C在100至129mg dl之间 应首选贝特类如非诺贝特 DiabetesCare Vol 24 Supp 1 Jan2001 选择贝特类药物 高TG 低HDL C血症的治疗 改变生活方式 减轻体重 限制饮酒和严格控制血糖的基础上 首选贝特类药物 混合性高脂血症的治疗 在控制血糖的同时可考虑用他汀类药物 如LDL C已达标 TG 2 3mmol L可考虑替换为贝特类或贝特与他汀谨慎合用 高LDL C的治疗 控制血糖和调脂治疗应同时进行 药物治疗首选他汀类 次选胆酸结合树脂或贝特 贝特类 又称苯氧芳酸类 氯贝特 clofibrate 安妥明苯扎贝特 bezafibrate 阿贝他吉非贝齐 gemfibrozil 诺衡非诺贝特 fenofibrate 力平之益多酯 etofyllineclofibrate 多利酯利贝特 lifibrate 降脂新辛普贝特 ciprofibate 贝特类药物作用机制 贝特类药物作为外源性配体 激活PPARs 产生药理作用 PPARs激动剂代表药物 EurHeartJ 2005 26 2032 2038 贝特类药理作用 降低TG 上调HDL C 促进apoA I A II的分泌 进而上调HDL的水平 促进LPL 脂蛋白脂酶 的活性 从而降低TG的水平 抑制apoC III 从另一方面导致TG水平的下降 阿贝他通过激活PPARa 而产生其药理作用 苯扎贝特为非选择性的PPAR激动剂 除激动PPAR 外 对PPAR 也可激动 AttenuationofProgressionofInsulinResistanceinPatientsWithCoronaryArteryDiseasebyBezafibrate ArchInternMed 2006 166 737 741 随访2年 苯扎贝特组改善胰岛素抵抗 HOMA IR homeostaticindexofinsulinresistance 胰岛素抵抗稳态指数HOMA BCF homeostaticindexofpercentageof cellfunction 细胞功能百分比稳态指数 ArchInternMed 2006 166 737 741 贝特类药理作用 抗炎作用 调脂 降低TG 升高HDL改善胰岛素抵抗 甘油三酯与胰岛素抵抗和肥胖有关 贝特类药物可降低血浆甘油三酯水平而降低骨骼肌甘油三酯含量而改善胰岛素敏感性 苯扎贝特不仅可激动PPAR 同时也可激动PPAR 具有PPAR 激动剂的作用 而PPAR 激动剂能明显增强靶组织对胰岛素的敏感性抗炎作用 贝特类 苯扎贝特 药理作用 贝特类调脂药适应证 一 原发性高甘油三酯血症TG 2 26mmol L 200mg dL 而TC 5 2mmol L 200mg dL 严重高甘油三酯血症时首选 单一用 贝特类调脂药适应证 二 型高脂蛋白血症即家族性异常 脂蛋白血症 FB 特点 1 VLDL升高 VLDL 2 IDL升高 3 LDL低 4 HDL低贝特类能有效地降低FB患者的TG和TC浓度 主要是降低VLDL C和IDL C 并升高原本偏低的HDL C水平 贝特类调脂药适应证 三 混合型高脂蛋白血症 其特点为 TC和TG均升高 表现为VLDL C LDL C浓度增高 sLDL增多 HDL C降低 贝特类能有效地降低血浆TC TG和VLDL C浓度 升高HDL C水平 也可中度降低LDL C水平及sLDL颗粒 贝特类总评价 主要作用降低TG升高HDL C一定程度降低LDL C作用副作用 胃肠道反应 胆石症 可逆性肌病等禁忌证 肾功能不全或严重肝病 贝特类总评价 已证实的临床益处减慢冠脉病变的进展减少主要冠脉事件改善胰岛素抵抗 有关贝特类药物的临床研究 世界卫生组织协作试验 WHO 赫尔辛基心脏研究 HHS 糖尿病动脉粥样硬化干预研究 DAIS 退伍军人管理局HDL C的干预合作研究 VA HIT 非诺贝特干预与减少糖尿病事件研究 FIELD 苯扎贝特心肌梗死预防研究 BIP 苯扎贝特对年轻男性心肌梗死后冠心病进展的研究 BECAIT 苯扎贝特心肌梗死预防研究 BIP TheBezafibrateInfarctionPrevention BIP StudyTheBIPStudyGroup Circulation 2000 102 21 27 研究对象和随访 3090例冠心病患者 有心肌梗死史或者稳定性心绞痛 随访 6 2年观察终点 致死性或非致死性心肌梗死或猝死 苯扎贝特调脂疗效 BIP研究 联合一级终点 致死 非致死性心梗 猝死和全因死亡 Rate Rate PEP Fatal NonfatalMIorSuddenDeath All causeMortality 0123456Time Years 0123456Time Years Circ 2000 102 21 27 10 BIP研究亚组分析 Rate Rate TG 200mg dl TG 200mg dl 0123456Time Years 0123456Time Years Circulation 2000 102 21 27 PEP primaryendpoint fatal nonfatalMIorsuddendeath 39 5 BIP结论 苯扎贝特能有效升高HDL C 降低TG 对于冠心病患者 升高HDL C具有减少致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死的趋势 对于甘油三酯较高的冠心病患者 苯扎贝特能明显降低致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死发生的危险 苯扎贝特对代谢综合征患者的心肌梗死二级预防作用 Bezafibrateforthesecondarypreventionofmyocardialinfarctioninpatientswiththemetabolicsyndrome BIP延长观察结果470例 3090例 48 有代谢综合征Conclusion BezafibratereducestheincidenceofMIinpatientswithMSduringlong termfollow up Archinternmed2005 165 1154 1160 降低39 降低26 苯扎贝特对年轻心梗病人冠心病进展影响研究 BECAIT 研究目的 评价45岁以下男性心梗存活者 血脂代谢异常进行治疗后对延缓动脉粥样硬化病变的作用受试对象 92名年龄在45岁以下的男性心梗病人 血浆胆固醇 5 2mmol l 210mg dl 或者甘油三酯 1 6mmol l 140mg dl 而且冠脉造影中至少有一处90 以上的狭窄 BECAIT治疗和随访 随机 双盲 安慰剂对照治疗组 苯扎贝特200mg Qd研究开始 治疗2年和5年后进行冠脉造影平均最小管径直径变化为主要观察指标 BECAIT结果 治疗组血管的变窄较对照组减少0 13mm p 0 05 最小管径变化 mm BECAIT结果 苯扎贝特治疗组总CHD事件发生率明显减少 P 0 019 事件发生率 BECAIT结果 苯扎贝特治疗组TG较对照组降低37 VLDL C降低35 TC降低9 血浆纤维蛋白原降低12 HDL C升高9 LDL C无明显变化 BECAIT结论 苯扎贝特有效治疗血脂异常苯扎贝特降低血浆纤维蛋白原苯扎贝特延缓冠脉粥样病变的进程苯扎贝特降低年轻心梗存活患者的冠心病事件发生率 Effectofbezafibrateonincidenceoftype2diabetesmellitusinobesepatients EurHeartJ 2005 26 2032 2038 目的和方法 目的通过平均6 3年的随访 研究苯扎贝特对于肥胖患者2型糖尿病发生率的影响方法入选了42 74岁的非糖尿病肥胖患者共399例 体重指数 30 0kg m2 治疗组 178例 服用苯扎贝特400mg d 对照组 161例 服用安慰剂每日一次 EurHeartJ 2005 26 2032 2038 结果 两组患者随访期间每年空腹血糖 A mg dl BMI B kg m2 HDL C C mg dl 和甘油三酯 D mg dl 平均水平变化比较 P 0 003 P 0 001 P 0 001 P 0 05 结果 应用苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性糖尿病的危险性进一步降低42 此外 苯扎贝特还能够明显延迟糖尿病的发生时间 P 0 002 EurHeartJ 2005 26 2032 2038 结果 两组 苯扎贝特组和安慰剂组 糖尿病发生率Kaplan Meier曲线多因素分析显示 苯扎贝特治疗是降低新发糖尿病的独立预测因子 其HR为0 59 95 CI0 39 0 91 EurHeartJ 2005 26 2032 2038 结论 苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性糖尿病的危险性进一步降低42 具有保护作用 与其他二级预防药物作用效果相等 苯扎贝特能够延缓肥胖患者2型糖尿病的发生时间 EurHeartJ 2005 26 2032 2038 国内临床观察 苯扎贝特对高甘油三酯血症合并高血压患者炎性细胞因子和血压的影响苯扎贝特联合降压治疗对高血压合并高甘油三酯血症患者胰岛素抵抗和血压的影响苯扎贝特联合降压治疗对高血压合并高甘油三酯血症患者内皮功能的影响 Ref 中国动脉硬化杂志2004 12 77 80高血压杂志2004 12 113 116解放军医学杂志2005 30 216 218 研究对象 研究方法 高血压合并高甘油三酯血症患者58例 血压140 180 90 110mmHg TG 2 26mmol l 苯扎贝特 长效硝苯地平 阿贝他200mgtid对照组 长效硝苯地平 安慰剂观察时间 8周 治疗组血压和血脂的变化 苯扎贝特治疗组血脂的各项指标都有显著改善对照组无显著变化 苯扎贝特治疗组血压的下降幅度超过对照组苯扎贝特治疗组舒张压的下降幅度明显优于对照组 P 0 05 两组胰岛素抵抗指标的变化 胰岛素的变化 单位 mu l 治疗组胰岛素水平显著下降 P 0 01 ISI显著上调 P 0 05 对照组胰岛素水平变化不大 ISI的变化 治疗前后血管内皮因子的变化 NO的变化 mol l ET的变化