中药药剂学——中药注射剂的不良反应及安全防范.pdf

第 1 页 中药注射剂的不良反应及安全防范中药注射剂的不良反应及安全防范 山东中医药大学药学院山东中医药大学药学院 陈新梅陈新梅 教师教师简介简介 陈新梅 副教授 硕士研究生导师 中国药科大学药剂学博士 现在山东中医药大学药学院制药系任教 主要从事药剂学和中药药剂学的教学与科研工作 参与国家自然科学基金面上项目 2 项 主持山东省课题项目 5 项 在核心期刊发表科研和教学论文 130 余篇 参与编写多部教材 申请专利 2 项 多次获得山东中医药大 学教学单项奖奖励 Email xinmeichen 第一部分第一部分概述概述 中药注射剂是中医药科学技术发展的产物 开拓了传统中药剂型新的技术研发途径 中药注射剂的研制成 功与应用是中医药行业的一个重要里程碑 也是国家民族工业的伟大创举 是中医药现代化的重要标志之一 是具有中国特色的自主创新产品 中药注射剂在治疗心脑血管疾病 恶性肿瘤 急性感染性疾病等疾病中发挥 着不可替代的重要作用 中药注射剂是我国中医药行业不可缺少的重要组成部分 1 但是 随着中药注射剂的 广泛使用 中药注射剂的安全性越来越引起人们的高度关注 从葛根素注射剂到鱼腥草注射液 再到轰动一时 的刺五加注射剂等不良反应事件 反映出了中药注射剂临床使用的安全性问题 中药注射剂曾一度深陷信任危 机之中 据报道 近年来中药注射剂的不良反应占所有中药剂型不良反应的 1 2 以上 因此对中药注射剂产生 不良反应产生的原因进行探讨并进行安全防范有重要意义 2 本文对中药注射剂的不良反应及安全防范措施进 行探讨 旨在为中药注射剂的研发 生产 贮运和临床使用等关键环节提供借鉴 以提高中药注射剂临床使用 的安全性和有效性 一 典型的中药注射剂不良反应一 典型的中药注射剂不良反应 事件事件 2011 年 根据国家药品不良反应检测中心统计 在其收到的不良反应 ADR adverse drug reaction ADR 病例报告中 中药 ADR 病例报告仅占同期总体病例报告的 11 68 但中药注射剂的 ADR 病例报告占了整体 中药病例报告的 72 64 其中中药注射剂严重 ADR 报告占了中药严重 ADR 报告的 76 57 1 可见中药注射 剂 ADR 的发生率和 ADR 严重程度 要远大于传统中药品种 葛根素注射液不良反应事件葛根素注射液不良反应事件 葛根素注射液不良反应的临床报道较多 且绝大多数为急性血管内溶血和发 热 2003 年 1 月 1 日 国家食品药品监督管理局在药品不良反应信息通报 第 3 期 中发布有关本品的可疑 不良反应案例 其中一位 72 岁男性患者 因脑动脉硬化 脑梗塞给予葛根素注射液 500mg 每日 1 次 静脉 点滴后出现药物溶血不良反应 药品不良反应信息通报 第 10 期 中认为 葛根素注射剂与急性血管内溶血 有一定相关性 要求警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血 并于 2004 年 11 月发布了 关于修订葛根素注射 剂说明书的通知 2005 年 12 月 29 日暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请 对已经受理的 葛根素注射剂将继续审评 并在审评中进一步严格相关技术要求 鱼腥草注射液不良反应事件鱼腥草注射液不良反应事件 2006 年 5 月 27 日 湖北省武汉市一名 3 岁女孩在静脉滴注鱼腥草注射液过 程中 出现了过敏性休克的不良反应 导致死亡 5 月 28 日 武汉市卫生局紧急发文 要求有心脏病史 药 物过敏史者和 10 岁以下患儿 暂停使用鱼腥草类注射剂 同时 国家药品不良反应监测中心统计的数据表明 从 1988 年 2006 年 4 月 13 日 与鱼腥草类注射剂有关的不良反应有 5000 余例 不排除有未上报病例 其 中严重不良反应 222 例 2006 年 6 月 1 日 国家食品药品监督管理局发布了 关于暂停使用和审批鱼腥草注 射液等 7 个注射剂的通告 国食药监安 2006 218 号 在通知中指出 由于在临床使用中存在严重不良 反应 药监局决定自通告之日起 在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等 7 种注射剂 暂停受理和审批鱼腥草 注射液等 7 种注射剂的各类注册申请 药监局随后组织专家对该类产品进行再评价 2006 年 9 月 药监局发 布了部分鱼腥草注射剂 肌注类 解禁的通知 并修订了说明书 第 2 页 刺五加注射液不良反应事件刺五加注射液不良反应事件 2008 年 10 月 6 日 国家食品药品监督管理局接到云南省食品药品监督管理 局报告 云南省红河州 6 名患者使用了标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液 批号 2007122721 2007121511 规格 100mL 瓶 出现严重不良反应 其中有 3 例死亡 2008 年 10 月 18 日 国 家卫生部和国家食品药品监督管理局联合发出通知 要求各地药品经营和使用单位暂停销售 使用标示为黑 龙江省完达山制药厂 黑龙江完达山药业股份有限公司 的所有注射剂产品 双黄连注射液不良反应事件双黄连注射液不良反应事件 2009 年 2 月 11 日 卫生部 国家药监局接到青海省报告 青海省大通县 3 名患者使用标志为黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液 批号 0809028 0808030 规格 20mL 支 发生不良事件 并有 1 人 62 岁女性患者 死亡 另外 2 名患者被送入青海省人民医院抢救 2 月 12 日 卫生部 国家药监局发出紧急通知 要求全国各级各类医疗机构和药品经营企业立即暂停使用 销售并封存黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液 清开灵注射液不良反应事件清开灵注射液不良反应事件 国家食品药品监督管理局在药品不良反应信息通报 第 1 期 中通报了清开 灵注射液的不良反应事件 其中的典型案例为 一位 10 岁女性患儿 因上呼吸道感染 给予清开灵 25mL 加 10 葡萄糖注射液 250mL 静脉滴注 输入药液约 50mL 时出现过敏性休克 经抢救无效死亡 近年来 国家药 品不良反应监测中心仍陆续收到有关清开灵注射剂的严重不良反应 事件报告 鉴于清开灵注射液静脉输注引 起严重不良反应报道频繁 国家药品不良反应监测中心在第 21 期通报中要求警惕清开灵注射剂的严重不良反 应 提醒广大医务人员严格掌握适应症 加强临床用药监护 防止严重不良反应的发生 脉络宁注射液不良反应事件 脉络宁注射液不良反应事件 国家食品药品监督管理局在药品不良反应信息通报 第 48 期 中通报了脉 络宁注射液的不良反应 2011 年 1 月 1 日至 2011 年 12 月 31 日之间 国家药品不良反应监测中心病例报告数 据库共收到有关脉络宁注射液药品不良反应 事件病例报告 1500 例 其中严重病例报告 189 例 一位 55 岁女 性因患脑梗塞就诊 给予脉络宁注射液 30mL 静脉滴注 输液约 2 分钟 患者出现呼吸困难 口唇发绀 立即 停止输液 给予 10 葡萄糖注射液加地塞米松 10mg 静脉滴注 约 15 分钟后 上述症状缓解 未再使用该药 对此 国家食品药品监督管理局发出通告 要求警惕脉络宁注射液的严重过敏反应 给与医护人员及药品生产 企业相关建议 降低严重药品不良反应的发生 保障用药安全 喜炎平注射液不良反应事件 喜炎平注射液不良反应事件 国家食品药品监督管理局在药品不良反应信息通报 第 48 期 中通报了喜 炎平注射液导致不良反应的临床案例 一位 21 岁女性患者 因上呼吸道感染 静脉滴注喜炎平注射液 150mg 加 5 葡萄糖注射液 250mL 输入至 2 3 时 患者出现寒战 发热 心悸 严重呼吸困难 随即停止该液 马 上给予地塞米松加入到 5 葡萄糖注射液 250mL 同时肌肉注射苯海拉明 20mg 吸入氧气 30 分钟后患 者症状好转 对此 国家食品药品监督管理局发出通告 要求警惕喜炎平注射液的严重过敏反应 提醒广大医 务人员要慎用此药 同时要求生产企业应尽快完善产品说明书的相关安全性信息 增加药物配伍方面的信息 加强产品上市后安全性研究及不良反应的跟踪监测工作 采取有效措施 降低严重药品不良反应的发生 保障 公众的用药安全 二 中药注射剂的重要地位二 中药注射剂的重要地位 国家医保目录 收载中药注射剂的情况 国家医保目录 收载中药注射剂的情况 中药注射剂进入 2009 年版 国家基本医疗保险 工伤保险和 生育保险药品目录 以下简称 国家医保目录 国内现有的 140 个中药注射剂品种里 共有 48 个品 种进入 国家医保目录 包括柴胡注射液 双黄连注射液 含注射用冻干粉针 莲必治注射液 清热解毒 注射液 热毒宁注射液 喜炎平注射液 肿节风注射液 痰热清注射液 银黄注射液 茵栀黄注射液 苦黄注 射液 参附注射液 喘可治注射液 止喘灵注射液 清开灵注射液 醒脑注射液等 其中 柴胡注射液 茵栀 黄注射液 参附注射液 清开灵注射液 参麦注射液 脉络宁注射液 三七皂苷注射制剂 消痔灵注射液 华 蟾素注射液等 11 个品种进入 国家医保目录 甲类 在进入 国家医保目录 的中药注射剂里 多数是用于 呼吸系统 心脑血管系统和肿瘤类疾病治疗的药物 第 3 页 国家基本药物目录 收载中药注射剂的情况 国家基本药物目录 收载中药注射剂的情况 2015 版 国家基本药物目录 中收载的中药注射剂品种 有 参麦注射液 生脉饮注射液 黄芪注射液 血栓通注射液 注射用血栓通 冻干 血塞通注射液 注射 用血塞通 冻干 丹参注射液 丹红注射液 灯盏花素注射液 红花注射液 1963 版 中国药典 版 中国药典 洋地黄毒甙作为西药收载 1977 版 中国药典 版 中国药典 收载丁公藤注射液 丹参注射液 毛冬青注射液 1985 版 中国药典 版 中国药典 收载盐酸麻黄碱注射液 1990 版 中国药典 版 中国药典 删除所有中药注射剂 1995 版 中国药典 版 中国药典 收载止喘灵注射剂 双黄连粉针剂 2000 版 中国药典 版 中国药典 收载止喘灵 双黄连 冻干 粉针 2005 版 中国药典 版 中国药典 收载止喘灵注射液 灯盏细辛注射液 注射用双黄连 清开灵注射液 2010 版 中国药典 版 中国药典 收载止喘灵注射液 灯盏细辛注射液 注射用双黄连 注射用灯盏花素和清开灵 注射液 并对所有中药注射剂品种都增加了重金属和有害元素限度标准 这对解决中药注射剂的安全性问题将 起到积极作用 2015 版版 中国药典中国药典 收载 4 个中药注射剂品种 灯盏细辛注射液 注射用灯盏花素 注射用双黄连 冻 干 清开灵注射液 三 中药注射剂的发展简史三 中药注射剂的发展简史 20 世纪世纪 40 年代年代 百团大战之后 八路军在太行山根据地山西武乡成立 野战卫生部卫生材料厂 组织人 员研发了我国的首个中药注射剂 柴胡注射液 柴胡注射液 的问世标志着中药注射剂的诞生 开辟了中药 注射剂之先河 宣告了中药注射剂新时代的到来 新中国成立后 中药注射剂的生产和研发受到各级政府的重 视 1954 年年 武汉制药厂实现了 柴胡注射液 的工业化生产 20 世纪世纪 50 60 年代年代 上海等地研制出 茵栀黄注射液 板蓝根注射液 等 20 余个品种 20 世纪世纪 70 年代年代 全国研制成功并应用于临床的中药注射剂品种较多 除了 中国药典 收载以外 各省 市卫生部门还陆续制定了 中草药制剂规范 地方标准 收载大量的中药注射剂 据统计有资料报道的中药 注射剂达 700 余种 20 世纪世纪 80 年代年代 各地研制的中药注射剂数量多达 1400 种 1990 年年 世界上第一种中药粉针剂 双黄连粉针剂诞生并成功地进入工业化生产 1995 版版 中国药典中国药典 收载中药注射剂品种 2 个 即 止喘灵注射剂 和 双黄连粉针剂 部颁标准收载中 药注射剂 70 个品种 1985 1998 年年 批准新药生产的中药注射剂有 11 个品种 具有生产批准文号的中药注射剂共计 105 个品 种 20 世纪世纪 90 年代年代 中药注射剂因成分复杂 用法特殊及基础研究 先天不足 等原因 其 后遗症 开始显 现 严重不良事件时有发生 其安全性受到各界的广泛关注与质疑 为此有关部门出台了 中药注射剂研制指 导原则 中药注射剂研究技术要求 等一系列管理办法和措施 2000 年 国家食品药品监督管理局颁布 了 加强中药注射剂质量管理 157 号文件 明确提出中药注射剂要建立指纹图谱检测标准 2006 年 鱼腥草 注射剂事件 之后国家对中药注射剂安全问题的关注达到了前所未有的高度 2007 年 12 月 中药 天然药物 注射剂基本技术要求 发布 2009 年 7 月 国家食品药品监督管理局下发 关于做好中药注射剂安全再评价 工作的通知 全面开展生产及质量控制环节的风险排查 切实控制中药注射剂安全隐患 并组织综合评价 保证中药注射剂安全有效 质量可控 加快中药注射剂标准的提高 保证产品质量 目前我国已有批准文号的 中药注射剂达 130 多种 第 4 页 第二部分第二部分基本概念 基本知识及重点 难点基本概念 基本知识及重点 难点 一 中药注射剂的定义一 中药注射剂的定义 中药药剂学 中药药剂学 对中药注射剂的定义对中药注射剂的定义 3 以中医药理论为指导 采用现代科学技术和方法 从中药或复方 中药中提取有效物质制成的注射剂称为中药注射剂 中药注射剂学 中药注射剂学 对中药注射剂的定义对中药注射剂的定义 4 中药注射剂是指以中医药理论为指导 采用现代科学技术和方 法 从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液 混悬液或临用前配成溶液的灭菌粉末 供注入体内的制剂 中国药典 中国药典 2015 版一部对注射剂的定义版一部对注射剂的定义 5 原料药物与适宜的辅料制成的专供注入人体内的无菌制剂 包括注射液 注射用无菌粉末 注射用浓溶液等 二 中药注射剂的特点二 中药注射剂的特点 1 药效迅速药效迅速 作用可靠作用可靠 注射剂中的药物以液体状态进入人体组织 血管或器官内 吸收快 药物快速分 布于靶组织或受体 作用迅速 由于注射剂不经过胃肠道给药 避免了肝脏的首过效应 生物利用度高 作用 可靠 尤其是静脉注射 药物不经吸收直接进入血液循环 能够满足抢救危重急症的需要 如丹参常用量口服 治疗心绞痛等效果不明显 制成注射剂静脉注射 则效果明显 2 剂量准确剂量准确 疗效高疗效高 由于中药注射剂必须达到安全 有效 可控和稳定的要求 其生产工艺具有严格的 技术控制条件和质量标准 现代化的中药注射剂制备工艺和质量控制基本上可以实现药材活性成分和无效成分 的分离 而定性定量检测技术的发展又使大部分药物的成分可知 可控 给药剂量得到控制 使剂量更准确 同时提高了有效物质含量 减少了有害成分 能更好地发挥治疗作用 3 避免口服给药的局限性避免口服给药的局限性 某些药物由于本身的性质 有的不易被胃肠道所吸收 有的具有刺激性 有的 则易在消化道失活 制成注射剂则可解决这些问题 如某些动物药提取的有效部位为多肽 口服存在胃肠道失 活和难以通过生物膜吸收的问题 制成注射剂则具有可靠的药效 临床上昏迷 抽搐患者 或消化道系统障碍 需禁食 或者不能配合口服给药的患者 采用注射途径给药则是有效的给药途径 如清开灵注射剂用于流行性 乙型脑炎 重症肺炎引起的高热 昏迷等 均有较好的疗效 4 使某些药物发挥定向或定位给药使某些药物发挥定向或定位给药 由于脂质体 毫微囊药物制剂等 微粒 静脉注射后 通过内吞作用 在体内被网状内皮系统 如淋巴 肝 肺 脾等 的巨噬细胞吞噬 药物在上述器官组织系统富集 具有定向 作用 如注射用紫杉醇脂质体 消痔灵注射剂可用于痔核注射 具有定位作用 5 使用不便使用不便 成本高成本高 中药注射剂与其他注射剂一样 存在使用不便且注射时疼痛的问题 使用不当具有 一定危险性 同时由于中药成分复杂 质量控制技术要求高制备过程比较复杂 制剂技术和设备要求较高 导 致中药注射剂的制备成本高 三 中药注射剂的应用三 中药注射剂的应用 一一 用于中医急症用于中医急症 1 抗休克作用抗休克作用 生脉注射液用于轻 中度休克疗效确切 而对重度休克一般先用西药升压 然后再以生脉 注射液维持血压较好 2 强心作用强心作用 生脉注射液能促使心排出量增加 使血循环趋于正常 不增加心肌耗氧量 如风湿性心脏病 合并心衰 患者常服洋地黄制剂 此时应用生脉注射液 改善了心脏功能 又不会引起或加重洋地黄中毒 3 降低颅内压降低颅内压 脑出血并发脑疝 循环衰竭 血压下降 危急之时用西药会使血压突然升高而加重脑水肿 生脉注射液可提高患者体内超氧化物歧化酶的含量 保护血脑屏障 减轻脑水肿 二二 用于治疗心血管疾病用于治疗心血管疾病 1 治疗心律失常治疗心律失常 如参附注射液对心律具有双向调节作用 既能治疗快速心律失常 也能治疗慢性心律失 常 第 5 页 2 治疗高血压治疗高血压 黄芪注射液在改善高血压病患者临床症状 减少并发症 保护靶器官方面具有独特的优势 3 治疗慢性心功能不全治疗慢性心功能不全 香丹注射液含丹参 降香 具有活血化瘀 理气开窍 扩张血管 增加冠脉血流 量的作用 适用于慢性心力衰竭中医辩证为血瘀型的患者 4 治疗病毒性心肌炎 治疗病毒性心肌炎 黄芪注射液被广泛用于治疗病毒性心肌炎 5 治疗冠心病 治疗冠心病 复方丹参注射液 川芎嗪注射液 红花注射液都具有扩张血管 改善血液流变学的作用 被广泛应用于冠心病心绞痛治疗中 三三 用于治疗呼吸系统疾病用于治疗呼吸系统疾病 近年来由于抗生素的滥用 使耐药菌株不断产生 因而一般的抗菌药物在治疗中难以取得理想的效果 通 过临床观察对比 中药注射剂 如痰热清注射液 双黄连粉针等 在治疗呼吸道疾病方面具有疗效明确 作用 迅速 抗菌范围广 副作用少的特点 同时具有抗病毒及抗菌的双重作用 在呼吸系统感染性疾病的治疗中发 挥越来越重要的作用 四四 用于防治肿瘤用于防治肿瘤 与化疗药物相比 中药注射剂具有价格便宜 减少骨髓抑制和消化道反应 提高患者生存质量等优势 在 临床广泛使用 如康艾注射液 香菇多糖注射液 五五 用于重大急性传染病的防治用于重大急性传染病的防治 在传染性非典型肺炎 severe acute respiratory syndrome SARS 的治疗中 临床发现单用中药注射剂 或者配合中药汤剂治疗 SARS 可改善症状 促进炎症吸收 防治肺间质纤维化 有效缩短患者住院时间 减 少后遗症和并发症 国家中医药管理局在修订的 传染性非典型性肺炎中医诊疗指南 中提出 可选择用清热 解毒类中药注射剂 清开灵注射液等 用于早期治疗 活血化瘀类中药注射剂 丹参注射液等 用于中期和重 症 扶正类中药注射剂 参麦注射液 用于各期正气亏虚患者 四 中药注射剂的分类四 中药注射剂的分类 一一 按功效分类按功效分类 1 补益类补益类 是指具有补益作用 用于各类虚证的中药注射剂 如参麦注射液 生脉注射液 黄芪注射液 参芪扶正注射液 人参糖肽注射液 注射用黄芪多糖 参附注射液 鹿茸精注射液等 2 活血类活血类 是指以通利血脉 消散瘀血为主要作用 主要用于心 脑血管疾病的中药注射剂 如丹参注射 液 灯盏花素注射液 血栓通注射液 脉络宁注射液 丹红注射液等 3 驱风湿类驱风湿类 是指以祛除风寒湿邪 治疗风湿痹症为主要作用的一类注射剂 主要用于治疗风湿性关节炎 如当归寄生注射液 丁公藤注射液 复方风湿宁注射液 红茴香注射液 黄瑞香注射液 鸡矢藤注射液 健骨 注射液 雪莲注射液 雪上一枝蒿总碱注射液 伊痛舒注射液等 4 抗肿瘤类抗肿瘤类 中药注射剂对肿瘤的治疗侧重于抑制肿瘤生长和提高机体免疫力两方面 主要用于放化疗的 减毒增效 作为抗癌的辅助治疗药物 提高患者生存质量 如艾迪注射液 蟾酥注射液 华蟾素注射液 康莱 特注射液 消癌平注射液 鸦胆子油乳注射液 康艾注射液 香菇多糖注射液等 5 清热类清热类 具有清热解毒功效的中药注射剂占多数 多用于抗细菌和病毒感染 用于耐西药的细菌及病毒 感染 不耐受抗生素的患者群体 如双黄连注射液 莲必治注射液 板蓝根注射液 穿心莲注射液等 清肝胆 湿热常用的有肝炎灵注射液 苦黄注射液 清肝注射液 茵栀黄注射液等 辛凉解表剂有柴胡注射液 桑姜感 冒注射液等 6 其他类其他类 除以上五类外 中药注射剂在治疗皮肤病 痔 咳喘等病种上也具有一定的优势 如治疗皮肤 病的驱虫斑鸠菊注射液 治疗痔疮的矾藤痔注射液 消痔灵注射液 治疗咳嗽 气喘的喘可治注射液 止喘灵 注射液 地龙注射液 治疗子宫收缩的益母草注射液 7 中药来源的化学药物类中药来源的化学药物类 有一类特殊注射剂为中药来源的化学药品 即最初从中药中提取分离 现已人 第 6 页 工合成的单体为主要成分的注射剂 如葛根素注射液 穿琥宁注射液 丹皮酚注射液等 二二 按分散系统分类按分散系统分类 1 溶液型注射剂溶液型注射剂 系指以水或复合溶剂制成的注射液 内含易溶于水或复合溶剂 如水溶液中加入一定比 例的乙醇 丙二醇 甘油等其他溶剂 而且在该溶剂体系中有稳定性较好的中药有效提取物质 如柴胡注射 液 板蓝根注射液等 2 乳剂型注射剂乳剂型注射剂 系指将植物油 或其他油溶性药物 乳化剂和注射用水经乳化制成的 O W 油 水 型 供人体注射用的注射液 此类为近 20 年出现的新剂型 多用于静脉注射 如鸦胆子油乳注射液 康莱特注射 液等 3 混悬型注射剂混悬型注射剂 系指将不溶性固体药物分散于液体溶剂中制成的注射剂 内含有效成分为水难溶性药物 或者注射后要求延长药效时间的药物 这类注射剂临床应用较少 一般仅供肌内注射或局部注射 4 注射用灭菌粉针注射用灭菌粉针 俗称 粉针 系将供注射用的灭菌粉状药物装入安瓿或其他适宜容器中 或者将无菌 溶液装入安瓿或其他适宜容器中经冷冻干燥法制得无菌粉末 使用前用适当的溶剂溶解或混悬的制剂 某些药 物稳定性较差 制成溶液后易于分解变质 为了保持稳定亦制成注射用粉针剂 如 注射用红花黄色素 注射 用血塞通冻干粉 三三 按处方组成分类按处方组成分类 1 单方类单方类 单方即单味中药制成的注射剂 即有效成分明确 疗效确切 用于疑难病症的中药注射剂 其 中 有的是以提取植物的有效部位制成 如葛根素注射液 灯盏花素注射液 银杏叶提取物注射液 香菇多糖 注射液等 也有的是以原植物提取制成的灭菌水溶液 如板蓝根注射液 益母草注射液 丹参注射液 黄芪注 射液等 2 复方类复方类 是指以中医药理论为指导 按照君 臣 佐 使配伍组成的复方为来源 通过现代制备工艺制 备的注射剂 复方中药注射剂多是在传统经方 验方基础上改制而成 经方 验方是经过多年临床验证 疗效 确切 且容易被医患接受的处方 将这些传统方剂通过药味的筛选 研制成药物组成少而精的注射剂 如醒脑 静注射液是由传统名方 安宫牛黄丸 改制而成 生脉注射液来源于 生脉饮 脉络宁注射剂 是由 四妙勇安汤 化裁改制而成 五 中药注射剂的给药途径五 中药注射剂的给药途径 1 肌肉注射肌肉注射 注射于肌肉组织中 注射部位大都在臀肌或上臂三角肌 肌内注射剂量一般为 1 5ml 肌内 注射除水溶液外 尚可注射油溶液 混悬液及乳浊液 油溶液在肌肉中吸收缓慢而均匀 可起延效作用 如柴 胡注射液 2 静脉注射静脉注射 静脉注射分静脉推注与静脉滴注 前者用量小 一般 5 50ml 后者用量大 多至数千毫升 静脉注射药效最快 常作急救 补充体液和营养作用 静脉注射液多为水溶液和 O W 乳剂 油溶液和一般混 悬型注射液不能做静脉注射 凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物 均不宜静脉给药 如香菇多糖注射 液 3 局部注射局部注射 将中药注射剂直接注射于肿瘤 痔核等部位 使病灶局部药物浓度高 疗效较好 如莪术注 射液注入病灶组织或基底层 治疗宫颈癌 银黄注射液注射于眼球结膜下 治疗病毒性结膜炎 消痔灵注射液 内痔局部注射 治疗痔疮 4 穴位注射穴位注射 中药小剂量穴位注射在中医药上具有针灸的基本特点 如复方当归注射液小剂量注射 对各 种急慢性劳损 关节疼痛等均有一定的疗效 如当归寄生注射液 六 中药注射剂的不良反应六 中药注射剂的不良反应 事件事件 中药注射剂的不良反应中药注射剂的不良反应 药物不良反应 adverse drug reaction ADR 是指合格药品在正常用法用量下出 现的与用药目的无关的或意外的有害反应 不包括因药物滥用 超量误用 不按规定方法使用及中药注射剂本 第 7 页 身质量问题等情况下所引起的有害反应 因此 由于误用 不合理用药 药物质量问题导致的不良事件 不能 称为中药注射剂的不良反应 中药注射剂的不良事件中药注射剂的不良事件 药物不良事件 adverse event adverse experience AE 是指药物在治疗过程中出 现的任何有害的怀疑与药品有关的医学事件 中药注射剂不良事件是患者或临床试验受试者接受中药注射剂后 出现的任何不利的医学事件 但这类事件并非一定与中药注射剂有因果关系 正确区分中药注射剂的不良反应和不良事件正确区分中药注射剂的不良反应和不良事件 任何新药上市 总会有潜在发生不良反应的风险 中药注射 剂也不例外 药物的主要治疗作用和副作用相伴而生 其不良反应需要大量的上市前和上市后观察才能发现 导致不良事件的原因有多种 有可能是因为药品本身质量不合格 也可能是因为临床使用不规范或错误用药 当然也可能是合格药品在正常用法用量情况下出现的不良反应 在发现不良事件以后 必须分清是药物的不良 反应 还是因为不合理用药出现的安全问题 或是药品本身的质量有问题 或是因为医务工作者安全用药观念 比较淡薄而造成的医源性药害事件 现实报道中 经常将中药注射剂的不良事件混淆为中药注射剂的不良反应 七 中药注射剂的不良反应七 中药注射剂的不良反应 一一 中药注射剂不良反应的临床表现中药注射剂不良反应的临床表现 1 皮肤及附件损害皮肤及附件损害 主要临床表现为局部或全身皮肤潮红 斑丘疹 荨麻疹 瘙痒 口腔黏膜溃疡 脱发 等 如文献报道板蓝根注射液过敏性皮疹较多 最快可立即出现 最迟 1 例在 6 天后出现 表现为荨麻疹型药 疹 多型红斑型药疹 玫瑰疹 皮肤潮红等 2 重度全身性损害重度全身性损害 主要临床表现为全身不适 过敏性休克 发热 寒战等 如文献报道柴胡注射液发生 的眩晕或晕厥症状有头晕 不能站立 恶心 面色苍白 出汗 心悸 血压降低 甚至有短暂意识丧失 3 呼吸系统呼吸系统 主要临床表现为呼吸困难 气促 咳嗽 双肺布满干湿啰音等 如刺五加注射液导致以哮喘 为突出表现者均为女性 于首次静滴给药 5 30min 出现频繁咳嗽 均在静滴本品后出现上腹部疼痛不适 恶心 呕吐 腹泻等 停药后好转 未再出现上述症状 4 循环系统循环系统 主要临床表现为心慌 心悸 胸前不适 静脉炎等 长春碱注射液说明书记载的不良反应包 括注射血管可出现血栓性静脉炎 漏于血管外可引起局部组织坏死 5 消化系统消化系统 主要临床表现为恶心 呕吐 腹痛 腹泻 呃逆等 如参附注射液报道的在静滴后出现上腹 部疼痛不适 恶心 呕吐 腹泻等 停药后好转 未再出现上述症状 6 血小板异常血小板异常 主要临床表现为血小板减少等 穿琥宁注射液造成的血细胞减少中 可逆性血小板减少共 占 20 8 用药时间为 4 15 天 平均 8 2 天 血小板计数由用药前正常范围 100 300 109 L 降至 15 86 109 L 红细胞 血红蛋白 白细胞及其分类均无异常发现 7 泌尿系统泌尿系统 主要临床表现为肉眼血尿 少尿 急性肾功能衰竭等 如得力生注射液说明书中记载的不良 反应为 少数患者用药后可能出现尿频 尿急的泌尿系统刺激症状 偶可致血尿和蛋白尿 少数患者用药后可 能出现肝肾损害 8 肝胆系统肝胆系统 主要临床表出现为巩膜黄染 肝功能改变等 如生脉注射液曾报道的病例 55 岁男性患者因 劳累后乏力 失眠静脉滴注生脉注射液后出现全身皮肤黏膜黄染 未见肝掌及蜘蛛痣 全身淋巴结肿大 双眼 睑轻度浮肿 巩膜黄染 腹平软等 诊断为急性药物型肝损害 9 神经系统神经系统 主要临床表现为烦躁不安 癫痫样发作等 长春新碱说明书中记载的不良反应包括剂量限制 性毒性 是神经系统毒性 主要引起外周神经症状 如手指 神经毒性等 与积累有关 运动神经 感觉神经 和脑神经也可受到破坏 并产生相应症状 10 肌肉及骨骼系统肌肉及骨骼系统 主要临床表现为关节剧痛 肌肉酸痛 活动困难等 如脉络宁注射液治疗脑梗死出 现四肢不宁 乏力 二二 中药注射剂不良反应的特点中药注射剂不良反应的特点 第 8 页 1 普遍性普遍性 中药注射剂均可能发生不良反应 几乎涉及目前临床应用的所有中药注射剂品种 但不同品种 的不良反应 事件程度与发生率差异性很大 清热解毒和活血化瘀类中药注射剂的不良反应多用于扶正补益类 中药注射剂 2 多样性多样性 中药注射剂引起的不良反应可造成多系统 多器官功能损害 涉及心血管系统 血液系统 神 经系统 泌尿系统 呼吸系统 消化系统 可引起过敏反应 过敏性休克 皮肤反应 肝脏损害 铅中毒等不 良反应 3 不可预知性不可预知性 目前大多数中药注射剂的潜在不良反应 事件仍有待系统的临床药物流行病学研究予以发 现 由于中药成分中能产生过敏反应物质的不确定性及过敏种类无法通过预试验识别 因而中药注射剂的不良 反应存在不可预知性 4 种类不确定性种类不确定性 因为缺乏系统的上市后临床安全性研究 对许多中药注射剂现在还不能确切地知道可能 会发生多少种不良反应 事件 如复方丹参注射液有报道的不良反应临床表现多达十几种 由于受药材质量 生产工艺及质量检验标准等方面的影响 不同批次 厂家的注射剂所发生的中药注射剂不良反应有差异 5 时间差异性时间差异性 据文献记载 中药注射剂不良反应 事件发生时间变动范围较大 黄芪注射液发生 ADR AE 的时间主要集中在用药前 30min 内 46 44 最多为 5 15min 之内 最快为首次用药 0 5min 后 最迟为连 续用药 50 次后 总体来看 一般中药注射剂不良反应 事件的发生时间较早 多发生在用药 60min 之内 三三 中药注射剂发生不良反应中药注射剂发生不良反应 事件的原因事件的原因 1 制剂因素制剂因素 1 中药材及成分中药材及成分 如红花在花盛开颜色由黄变红时 红花苷 红花醌含量最高 甘草在开花以前甘草甜 素含量为 10 开花后将为 4 5 中药材炮制的有无或不同的炮制方法也直接影响其疗效 双黄连 清开灵 鱼腥草 茵栀黄等品种均含有绿原酸 是这些药物抗菌 抗病毒的有效成分 而绿原酸是一种高致敏的抗原物 质 作为抗原进入机体可产生高致敏反应 6 痰热清注射液处方中含有熊胆粉和山羊角 其中含有大量的动物 蛋白 同时痰热清注射液中又含有金银花 金银花中的有效成分绿原酸也是高致敏成分 这些成分进入体内后 易诱发变态反应 7 植物蛋白也是引起中药注射剂不良反应的诱因之一 如银杏注射液中含有的植物蛋白质 银杏酚酸 2 制备工艺制备工艺 传统的中药注射剂在制备过程中 多采用 水提醇沉 醇提水沉 水蒸气蒸馏 等方法 这些方法使一些大分子杂质如鞣质 蛋白质 树脂 淀粉等难以完全除去 其在注射剂中的溶解度受温度 浓 度 pH 等因素的影响差异较大 是产生 ADR 的重要因素之一 如蛋白质由静脉直接进入血液则可引起过敏反 应 树脂能产生脏器损伤 鞣质进入机体后也可引起变态反应和血细胞凝集等 3 附加剂附加剂 生产过程中 为了提高有效成分稳定性而加入的助溶剂 稳定剂 着色剂等添加剂及操作环 境的洁净程度也是发生 ADR 的原因之一 聚山梨酸酯 80 有轻度溶血作用 0 3 的聚山梨酸酯 80 使比格犬出 现过敏反应 同时出现体温下降和心率加快的现象 8 4 药理作用药理作用 中药的某些成分的药理作用也可成为其不良反应的原因 如华蟾素注射液水溶性成分中含 有大量的吲哚生物碱 如 5 羟色胺 蟾蜍色素等 静脉注射华蟾素注射液后易导致静脉炎 其原因可能是 5 羟色胺刺激神经末梢的痛觉感受器 引起滴注静脉收缩痉挛而致疼痛 长期刺激导致静脉非特异性炎症 9 5 质量控制质量控制 中药注射剂成分复杂 其不良反应不能简单的以一个或几个已知成分的含量来判断 需要 进行科学的实验设计和实验研究 但是由于中药注射剂在上世纪后期发展快 大多数品种质量控制存在一定缺 陷 SFDA 从 2000 起重视中药注射剂的指纹图谱研究 除了少数新药外 其他多数中药注射剂的质量标准有 待提高 如清开灵注射液 板蓝根 金银花 栀子 水牛角 珍珠母 黄芩苷 胆酸 猪去氧胆酸等 成分复 杂 但是旧的质量标准只要求三项 总氮含量测定 总黄酮含量测定 黄芩苷含量测定 2 使用因素使用因素 第 9 页 1 未辨证施治未辨证施治 辨证施治是中医治病的精髓所在 中药注射剂在临床应用时应坚持辨证施治 而不仅是 辨 病用药 例如清开灵注射液本应用于热证发热却被误用于寒证发热 易引起不良反应 双黄连注射剂适用于 外感风热 邪在肺卫 热毒内盛者 如果用于风寒型感冒 则效果不佳且易引发不良发应 脉络宁功能清热养 阴 活血化瘀 对阴虚血热血瘀的中风患者效果很好 而对于痰湿偏盛的中风患者效果不佳且不良反应较多 若不遵从辨证施治的原则可能造成 雪上加霜 或 火上浇油 的不良后果 2 擅自改变给药途径擅自改变给药途径 擅自把仅供肌注的中药注射剂改成其他途径使用 易导致不良反应 柴胡注射液 的说明书明确标明给药途径为肌肉注射 但是在实际临床中 还以静脉滴注和肌内注射的形式给患者使用 10 3 溶剂使用不当溶剂使用不当 中药注射剂的说明书中一般都有推荐溶剂及溶剂用量 如果不按照推荐使用溶剂或溶 剂用量偏少 有可能增加不溶性颗粒 选用不合理溶剂很容易引起药物在体内外发生物理化学变化 常呈现混 浊 沉淀 变色或产生气泡等现象 最主要的原因为混合后 pH 发生变化 使有效成分或杂质析出 灯盏细辛 注射液在酸性条件下 其酚酸类成分可能游离析出 形成沉淀 所以必须用 0 9 氯化钠注射液作为溶液稀释 而不能用偏酸性的葡萄糖注射液 4 剂量过大剂量过大 超剂量使用中药注射剂 尤其是静脉滴注时可导致药品不良反应发生率增加 有研究 3 种 剂量注射用双黄连治疗小儿呼吸道感染性疾病并对其进行临床观察 发现超过一定剂量后 随着剂量增加 疗 效无显著变化 但药品不良反应发生率显著升高 某医院对中药注射剂使用病例进行了对照分析 结果显示用 药剂量过大是导致中药注射剂不良反应发生的主要原因之一 11 5 滴速过快滴速过快 中药注射剂在静脉滴注过程中 因滴注速度过快 也易引起不良反应 如双黄连注射液 如刺五加注射液输液速度就不宜过快 成人以 40 50 滴 min 为宜 又如患者在静脉输注丹参多酚酸盐注射液时 滴速过快可致轻度头痛 6 配伍不当配伍不当中药注射剂成分复杂 尤其是复方中药注射剂与西药配伍后 易产生浑浊 变色 沉淀等 现象 从而导致不良反应的发生 如双黄连注射剂与青霉素类 头孢类 氨基甙类 奎诺酮类等 31 种不同西 药针剂存在配伍禁忌 12 3 患者因素患者因素 1 个体差异个体差异 由于遗传基因和体内代谢酶的差异 人类对药物的反应不同 有过敏体质的人对多种过敏 物质敏感 容易造成过敏反应 2 性别性别 女性比男性更易发生中药注射剂不良反应 据统计 在发生不良反应的人群中 女性的不良反 应的比例高于男性 这可能与女性的生理状况和对药物敏感有关 13 3 年龄年龄 儿童 成人和老年人的剂量不同 儿童身体未发育成熟 老年人身体功能逐渐衰退 对药物的 耐受能力和代谢能力比成年人差 4 病理病理 肝功能不全 使用主要经过肝脏代谢的药物易出现 ADR 肾功能不全时 药物排泄减慢血药浓 度高易产生 ADR 5 营养 营养 营养不良的患者对药物较敏感 耐受性也差 四四 中药注射剂发生不良反应中药注射剂发生不良反应 事件的治疗事件的治疗 1 过敏反应过敏反应 出现过敏反应后应停药 必要时可给予抗过敏药物 如地塞米松 异丙嗪 马来酸氯苯那敏 维生素 C 葡萄糖酸钙等 2 皮疹皮疹 减慢滴速或立即停止静滴 并注意观察皮疹消长情况 使用抗过敏药物 如非那根 异丙嗪 25mg 肌注或苯海拉明 20mg 加胶性钙 2mL 肌注 若情况较严重 可口服及外搽抗过敏药物 3 恶心及呕吐恶心及呕吐 减慢滴速 注意观察 必要时停止输液 患者恶心呕吐又吐不出者 可用冬青油 驱风油 等涂抹双太阳穴和人中穴 亦可嗅吸柠檬 橙子等水果的香味 以减轻恶心感 患者取半卧位 注意保持其衣 物 床铺清洁 如有沾污及时更换 呕吐后应当漱口 保持口腔清洁 以免诱发恶心呕吐 使用止吐药 如胃 第 10 页 复安 甲氧氯普胺 10mg 肌注 4 疼痛疼痛 针刺样疼痛与静滴 10 氯化钾所出现的疼痛相似 一般在调慢滴速后可以缓解 在调慢滴速后不 能缓解者 可以一边静滴一边用热水袋 或热毛巾 热敷痛处 基本可缓解 5 发热发热 减慢滴速或停止静滴 给予抗过敏药物和退热药 如非那根 异丙嗪 25mg 肌注 高热者给予 柴胡注射液 4mL 肌注 物理降温 如冰敷头部 双腋窝 如经上述处理仍未能降温 可行酒精擦浴帮助降温 如患者出现恶寒发热 寒热往来的症状 应在恶寒时适当增加衣被 注意保暖 发热较甚时则不宜用冰敷 擦 浴等物理降温法 可用发汗法帮助退热 患者多饮水 饮食以清淡 易消化的半流质为主 并辅以新鲜水果 中药汤剂宜温服 通过发汗以助退热 6 静脉炎静脉炎 减慢滴速 注意观察 如症状未能缓解 可换药 待症状缓解后再行输入该中药注射剂或重新 注射 抬高患肢肢体 局部用热水袋热敷 或热毛巾湿敷 或用中成药外敷 7 过敏性休克过敏性休克 立即给患者吸氧 并将肾上腺素 0 5 1mg 皮下或者静脉推注 必要时可重复多次使用 同 时给予糖皮质激素 抗组胺药 血管活性药及扩容剂等 8 呼吸及心跳停止呼吸及心跳停止 立刻进行人工呼吸 胸外心脏按压 静脉给药等心肺复苏术 八 中药注射剂的不良反应八 中药注射剂的不良反应 事件的安全防范事件的安全防范 一一 宏观调控宏观调控 加强中药注射剂上市前的临床研究和审批管理 加强中药注射剂上市后的再评价 建立再评价体系 对安 全性 药物组成 制备工艺 质量标准 功能疗效 药物经济学等各方面进行再评价 14 二二 采用新技术新方法采用新技术新方法 1 超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术 超临界流体萃取技术是一种集萃取和分离于一体的分离技术 该方法效率高 速 度快 选择性好 无残留溶剂 适用于热敏物质 康莱特注射液采用超临界二氧化碳萃取技术 从中药薏苡仁 中提取分离出有效成分 制备成静脉乳剂 康莱特注射液已通过美国 FDA 评审 进入期临床试验 15 2 超滤技术超滤技术 中药注射剂在有效成分的提取过程中 有些杂质较难除去 如鞣质 蛋白质 树脂 淀粉等 将会影响到注射剂的澄明度和刺激性等质量控制指标 超滤技术的应用 可在一定程度上解决该问题 超滤可 以去除中药注射剂药液中的鞣质 树脂 色素 粘液质等大分子物质 提高药液的澄明度 减少或避免贮存过 程中沉淀的产生 去除热原和细菌 同时也可减少吐温 80 的使用剂量 而且对有效成分的含量没有显著性影 响 因此超滤在中药注射剂的研究中广泛应用 如丹参注射液 痰热清注射液 超滤是一种膜分离技术 一般 来说 超滤膜的孔径范围在 50 10000 之间 可以截留粒径范围为 1 20nm 相当于分子量为 300 300000 的各 种蛋白质和高分子化合物 也可截留相应粒径的胶体微粒 用分子量截留值 1 万 3 万的超滤膜基本上可以保 证有效成分通过 而将分子量数万至数百万的杂质和热原阻截 可达到除去杂质保留有效成分的目的 16 3 多维指纹图谱多维指纹图谱中药注射剂化学成分非常复杂 用单一指纹图谱不能兼顾所有化学成分 多维指纹图谱 实现了分析方法多元化和检测方式的多维化 能够获得中药的立体空间指纹图谱 从多侧面 整体方位详细描 述及准确表征中药中全部组分的含量分布状况 能更加全面地反映中药各类成分的全貌 多维指纹图谱通常采 用色谱 质谱联用技术 如液相色谱 质谱联用 LC MS 气相色谱 质谱联用 GC MS 高效液相色谱 光 电二极管阵列检测器 HPLC DAD 高效液相色谱 光电二极管阵列检测器 质谱 HPLC DAD MS 高效 液相色谱 光电二极管阵列检测器 蒸发光散射检测器 HPLC DAD ELSD 高效液相色谱 光电二极管阵列检 测器 核磁 HPLC DAD NMR 毛细管电泳 质谱 CE MS 气相色谱 质谱 GC MS 等 17 三三 采用严格的质量控制项目采用严格的质量控制项目 严格控制中药注射剂的质量 如生脉注射液 清开灵注射液 参芪扶正注射液等规定含量测定标准的上下 限 严格执行热原 异性蛋白 渗透压 大分子物质 指纹图谱等各项检查 四四 规范临床使用规范临床使用 第 11 页 1 辨证施治辨证施治 中医认识和治疗疾病 既辨病又辨证 病与证之间的关系是相互联系而又相互独立存在的 只有将辨病与辩证结合起来 才能提出正确的治疗方案 传统中医诊治疾病讲究的是辩证论治 其精髓所在是 注重区分 证 的性质 分辨清 证 的寒 热 虚 实 再施以相应的温热 寒凉 补益 消泻药性的药物 中 药注射剂主要来源于疗效确切的中药经典方 利用现在制剂技术制成的注射剂 既具有注射剂的优点 又具有 鲜明的中药药性及药效 一方面以现代药理作用表达其疗效 另一方面体现为传统中药的功效 因此 中药注 射剂的使用必须遵循中医药理论指导 做到辨病与辨证的结合 若不辨证用药 仅按现代药理学的理论来使用 不仅影响疗效 也可能增加不良事件的风险 如清开灵注射液具阴寒药性 用于表证有遏制阳气之弊 故表症 患者 无论表寒 表热或表里同病 均不能使用清开灵注射液 又如双黄连药性寒凉 受凉后发热咳嗽或虚寒 腹泻用双黄连静滴 也属错用 2 按说明书选择适宜的给药途径按说明书选择适宜的给药途径 中药注射剂选择给药途径时要遵循 能口服不注射 能肌肉注射不静脉 注射 的原则 不能将只能肌内注射的进行静脉给药 3 注意配伍注意配伍 静脉滴注中药注射剂时 注意选用适宜的溶剂 以减少不溶性微粒 并且尽量单独给药 减 少配伍用药 不宜与其他中药注射剂或西药混合后给药 如临床确实需要配伍使用 应慎重考虑给药的间隔时 间 输液容器的清洗以及药物的相互作用等问题 4 剂量准确剂量准确 严格掌握剂量 不可超剂量使用 5 选择适宜的溶剂选择适宜的溶剂 中药注射剂包含的成分很复杂 应根据其理化性质选择不同的溶剂 必须按照药品说 明书选择适宜的溶剂稀释 同时还应注意查阅有关中药注射剂配伍相关的新近研究结果而作相应的调整 6 净化配置环境净化配置环境 加强无菌操作加强无菌操作 有条件的医院可建立静脉配制中心 有专职人员在万级洁净密闭环境下 严格按照无菌配制技术配制药物 这样可以保证静脉输液的无菌性