药物对免疫系统的毒性作用.ppt

第四章药物对免疫系统的毒性作用 药物对免疫系统的毒性作用 药物对免疫系统的毒性作用是药物毒理学中非常重要的组成部分 这是由于药物引起机体毒性最敏感的靶器官是免疫系统 许多药物的不良反应均涉及免疫系统异常或异常毒性 而免疫系统本身非常复杂 许多环节上未阐明 因此药物等的免疫毒性作用靶位 机制等尚不明了 由于新药安全性评价中 药物免疫系统毒性评价方法与指标迄今尚无定论 因此较全面地了解免疫反应生物学 及其药物可能作用的环节 研究药物对免疫功能的影响 可对它们的毒性做出全面的评价 还可通过对免疫功能的检查 寻找其对机体损害的早期指标 由于免疫应答是宿主的一个重要防护与调节机制 免疫系统受损能增加传染病或肿瘤的发病率 用药期间对免疫功能的检测 有助于对药物造成损害的临床表现及病理过程有进一步的了解 与免疫系统反映有关的外源性物质类型很多 本章主要论述由药物引起的免疫系统调节紊乱和免疫功能低下使机体更易患感染性疾病及肿瘤情况 同时讨论药物临床使用 临床试验和临床前评价中 常用来检测免疫系统的许多指标和功能 以恰当的评价药物导致免疫功能异常的可能性 1 3 2 4 免疫防御功能 免疫监视功能 临床检测免疫毒性试验 免疫调节功能 免疫系统 基本功能 机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统 一 免疫反应生物学 一 免疫反应生物学 免疫系统 免疫器官 免疫组织 免疫细胞 免疫分子 中枢 骨髓 胸腺 外周 脾 淋巴结 黏膜相关淋巴组织 T细胞 B细胞 自然杀伤细胞 单核 巨噬细胞 细胞因子 抗体 补体 二药源性免疫介导疾病 1 实质 药物对免疫系统的毒性作用 3 特点 反应的灵敏性反应呈双向性反应的选择性 2 分类 免疫抑制过敏反应自身免疫疾病 可以导致免疫介导的疾病 超敏反应 自身免疫 可以导致对疾病的易感性增强 稳态 无作用 免疫抑制 免疫增强 一 免疫抑制 1 概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害 引起免疫功能的低下 感染性疾病发生增加 肿瘤发生 2 毒性表现 3 免疫抑制的毒物 工业污染毒物 TCDD 多氯联苯 苯并 a 芘等 致癌金属 铅 砷 汞 镉等 免疫球蛋白减少 环磷酰胺糖皮质激素硫唑嘌呤环孢素A大麻素类 临床应用 降低自身免疫性疾病综合症和骨髓移植患者的预处理 毒性作用机制 与DNA烷化作用而终止细胞复制 淋巴细胞减少抗体生成减少抑制细胞因子生成 干扰嘌呤代谢的所有环节抑制T B和NK细胞效应 但不抑制吞噬细胞功能免疫毒性 骨髓抑制 骨髓毒性少见 但肝肾毒性大选择性地抑制T细胞活化 不影响正常造血选择性地抑制TH细胞产生细胞因子 临床应用 青光眼 癌症患者化疗时止吐体液免疫和细胞免疫反应改变 一 免疫抑制 4 可引起免疫抑制的治疗药物 其他 烷化剂 非甾体抗炎药 免疫抑制剂 性激素等 二 过敏反应 1 概念 机体对某些抗原产生初次应答后再次接受相同的抗原刺激 发生一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答 速发性过敏反应 抗体依赖型细胞毒过敏反应 免疫复合物型 迟发性过敏反应 2 类型 2 过敏反应类型 速发性过敏反应 抗体依赖型细胞毒过敏反应 免疫复合物型 迟发性过敏反应 三 自身免疫 是指机体免疫系统对自身成分 包括核酸大分子 发生免疫应答的现象 即产生自身抗体和 或 自身应答性T淋巴细胞 概念 典型疾病 药源性狼疮综合征 以关节痛和血中出现抗核抗体为特征 引起自身免疫的常见药物 甲基多巴 肼屈嗪 异烟肼 普鲁卡因胺 氟烷 相关疾病 血小板减少 溶血性贫血免疫系统靶位 血小板和红细胞抗体 血小板抗体和红细胞抗体 相关疾病 类系统性红斑狼疮综合症抗体 DNA抗体 免疫球蛋白抗髓过氧化物酶 相关疾病 自身免疫性肝炎抗体 微粒体蛋白抗体 评价药物免疫毒性的分析方法 1 免疫球蛋白浓度 2 T细胞和B细胞浓度 3 皮肤无变态反应性 4 体外试验 5 免疫抗核抗体分析 三临床检测免疫毒性试验 目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验 四 实验动物检测免疫毒性的试验 第一层 一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性 以及一套免疫系统病理学评价第二层 不考虑硬性的成套试验 而是根据第一套实验结果有选择地进行更特异的试验 表4 2 表4 2免疫毒性第一层和第二层评价内容 第四章总结 免疫系统的定义及其基本功能药源性免疫介导疾病的实质 分类及特点过敏反应的概念和基本类型免疫抑制和自身免疫疾病的概念5临床上评价药物免疫毒性的分析