他汀类药物的副作用除了停药还能作些什么？..ppt

他汀类药物的副作用除了停药还能作些什么 中国医学科学院阜外心血管病医院FuWaiCardiovascularHospital CAMS李建军 Jian JunLi MD PhD Adverseeffectsofstatins Strategiesbeyonddiscontinuation Disclosure 讲前声明 NoanyinterestwasinvolvedinthisLecture 冠心病 发展中国家的严峻挑战 WHO2008年报告 心血管病死亡占全球死亡31 排名第一 传染病29 17 00万 年死于动脉粥样硬化性疾病80 分布在低中等收入国家包括中国我国每年死于冠心病的人数达250万 CHD Severechallengeindevelopingcountries 奠定了他汀类药物的临床广泛与强化应用的基础 5项经典他汀类里程碑临床试验 CAREn 4 159TC5 4mmol l LIPIDn 9 014TC5 6mmol l WOSn 6 595TC7 0mmol l 4Sn 4 444TC6 8mmol l 冠心病 胆固醇高 冠心病 胆固醇不高 无冠心病胆固醇高 TexCAPSn 6 605TC5 7mmol l 无冠心病胆固醇不高 LDL C降低35 25 32 26 23 34 24 23 31 35 Landmarkstudiesofstatin relatedclinicaltrials LDL C降低事件减少 优化药物治疗是现代冠心病治疗主流 同时使用上述4种药物 可使总的死亡危险性减少70 5年中 每治疗7位患者 便可减少1例主要心血管事件 Yusufetal RevCardiovascMed 2003 4 suppl3 537 46 Currentstrategiesofmedicationtherapyforcoronaryheartdisease 他汀促进强化调脂与靶目标概念诞生 Targetoflower densitycholesterolfollowinglipid loweringtherapy 中国成人血脂异常防治指南委员会 中华心血管病杂志2007 35 390 413 SafetyIssueofStatinTherapyanlong termimportantissue 2002 2006 他汀应用需要格外关注药物的安全性 药物间相互作用肌毒性与肝毒性 他汀类药物的副作用机制尚不十分清楚严重不良反应绝对停用 Discontinuation Specialattentiononsafetyissueofstatintherapy 临床要点 他汀类药物相互作用的可能风险 合并高血压 同时服用钙离子拮抗剂 辛伐他汀 阿托伐他汀慎重使用 定期监测CK 合并房颤 辛伐他汀 阿托伐他汀应在监测CK下慎用心衰患者 辛伐他汀 阿托伐他汀应在定期监测CK及地高辛浓度下慎重使用PCI术后 联合使用氯吡格雷 辛伐他汀 阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用他汀应尽量避免与烟酸类和贝特类药物合用 Possibleriskofdrugswhenco administrationwithstatin 他汀类药物应用的肌毒性问题 肌病 他汀类药物最严重的不良反应Mechanism Gemonicvariation表现 肌痛或肌无力 伴有CK升高至正常上限10倍以上 也可有发热和全身不适症状发生率 大约是0 1 且与剂量有关危害 肌病未能及时被发现 仍旧继续用药 则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭 Statin associatedmyopathy animportantissue 他汀类药物肌毒性的临床认知 Theclinicianshouldsuspectatoxicmyopathywhenapatientwithoutapre existingmusclediseasedevelopsmyalgia fatigue weaknessormyoglobinuria temporallyconnectedtotheadministrationofastatinorexposuretoamyotoxicsubstance DalakasMC JNeurolNeurosurgPsychiatry2009 80 832 838 Statin relatedtoxicmyopathy clinicalrecognition 他汀类药物肌肉症状的基本定义 1 PasternakRetal Circulation2002 106 1024 282 UcarMetal DrugSaf2000 22 441 57 Definitionofstatin associatedmyopathy 澳大利亚报道他汀类药物致肌病的危险因素 AustralianAdverseDrugReactionsBulletin 2004Feb 23 1 Riskfactorsofstatin relatedmyopathyinAustralia 他汀类副作用 除了停药还能作些什么 减量与间断应用 reducedoseandnondailydosingregimes 他汀类药物之间的转换应用 statinswitching 非他汀降脂药物的替换应用 nonstatinalternatives 他汀与降脂药物联合应用 combinationofow dosestatinandothers 保护性药物的联合应用 coenzymeQ10supplementation Adverseeffectsofstatins Strategiesbeyonddiscontinuation 他汀类副作用 除了停药还能作些什么 减量与间断应用Reducedoseandnondailydosingregimes Adverseeffectsofstatins Strategiesbeyonddiscontinuation 治疗组76 359 安慰剂71 962 LawMR BrMedJ2003 326 1423 长期治疗是他汀获益的必要条件 58项他汀临床试验荟萃分析的结果 Benefitsofstatintherapyderivedfromlong termadministration 他汀突然撤除会增加心血管事件 Circulation2002 105 1446 1542 WithdrawalofStatins 增加ACS患者心血管事件发生率可能机制之一炎症因子反弹 LiJ J etal MedHypo2006 66 478 Increasedmortalityafterwithdrawingastatintherapy 他汀撤除事件增加的可能机制 炎症 反弹 TimeMedianCRP mg dl MeanCRP mg dl IL 6 pg dl Baseline0 150 30 0 108 4 0 66weeks0 100 22 0 096 7 0 4WithdrawalDay10 100 21 0 096 8 0 5Day30 140 27 0 147 7 0 6Day70 160 31 0 158 7 0 8 LiJ J etal ClinChimActa2006 366 273 279 Increasedmortalityafterwithdrawingastatintherapy AtoZ研究中不良事件发生率与剂量关系 deLemosJA etal JAMA2004 292 1307 1316 辛伐他汀40或80mg 日安慰剂 辛伐他汀20mg 日AST或ALT 3倍ULN19 2132 0 9 8 2068 0 4 横纹肌溶解 3 2230 0 1 0 2230 0 肌病9 2263 0 4 1 2230 0 04 因肌肉方面不良反应而停药41 2263 1 8 34 2230 1 5 RateofadverseeffectsoccurredinAtoZstudy 不良反应类型 TNT研究不良事件发生率与剂量关系 LaRosaJCetal NEnglJMed2005 352 1425 1435 不良反应类型 Safetyissueofhigh dosestatinadministrationinTNTstudy 他汀小剂量应用有效性的证据 对象 106名高脂血症妇女方法 Atorvastatin10mg d 3 6m指标 LDL C CRP TPA PAI 1 Sexsteroidproduction结论 low dosehasnoinfluenceonendocrinologicalstatusexcepteffectiveinLDL Candinflammatorymarkers Evidenceofreducedandnondailydosingstatinregimes UshiroyamaT etal IntJCardiol2006 113 66 75 MEGA研究小剂量普伐他汀在日本成年人胆固醇升高一级预防治疗有效 研究背景 8214例中度高脂血症的患者 接受限制总胆固醇和饱和脂肪酸的饮食 每周吃3次鱼 一组服用10 20mg普伐他汀 一组不服用普伐他汀治疗随访时间 5 3年结果 服用10mg 20mg普伐他汀可以使冠心病的危险约降低30 NakamuraH etal Lancet2006 368 1155 1163 Megastudy low dosepravastatindecreasesCVEinJapanese 血脂康降低老年MI高血压患者CVE 研究设计 多中心 随机 安慰剂对照对象 1530老年高血压患者 65yrs withMI接受二种降压方案治XZKor或安慰剂治疗 随访4 5年结果与结论 XZK 含洛伐他汀10mg明显降低老年心梗后高血压患者的心血管事件 LiJ J LuZ L etal JClinPharmacol2009 47 947 956 XuezhikangdecreaseCVEinChinesehypertensiveelderlywithMI 他汀类副作用 除了停药还能作些什么 他汀类药物之间的转换应用Statinswitching Adverseeffectsofstatins Strategiesbeyonddiscontinuation Statinswitching acasereport Casereport 159 year oldwomenwithhearttransplantation4yearseralier Pravastatin20mg dfor4yearsAfterswitchingfrompravastatintosimvastatin shedevelopedseveremuscularweaknessuntilrepeathemodialysis SochmanJ PodzimkovaM IntJCardiol2005 99 145 146 Statinswitching basicmechanism BallantyneCetal ArchInternMed2003 163 553 564CorsiniA CardiovascDrugsTher2003 17 257 277 Druginteractionsbetweenstatinandothermedications 相对亲水性 Statinswitching basicmechanism Buckettetal 2000 McTaggartetal 2001 相对亲脂性 瑞舒伐他汀 西立伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 普伐他汀 logDatpH7 4 肝外扩散分布少 肝内CYP代谢少 Cell selectiveactionofWater lovingandwater hatingstatin 普伐他汀 ML 236B 静注C14标记美百乐镇 及ML 236B后大鼠全身放射显影照片 AraiM etal AnnuRepSankyoResLab1988 1 40 普伐他汀在肝脏高度选择性分布 High degreeselectiveactioninliverfollowingpravastatinadministration TherateofoccurrenceofmuscularsymptomswithhighdosagestatintherapyvarieddependingonthestatinLescol XLtreatmentwasassociatedwithasignificantlylowerriskofmuscularsymptomscomparedwithpravastatin atorvastatinandsimvastatin PRIMO研究 他汀类药物剂量和肌肉症状风险 BruckertBetal CardiovascDrugsTher2006 19 403 414 N 7924 Statindosingandstatin relatingmyopathyinPRIMOstudy FDA报道他汀发生肌毒性事件 FDAreportdataonfile Statin relatedtoxicmyopathy Areallstatinssame 他汀类副作用 除了停药还能作些什么 非他汀降脂药物的替换应用Nonstatinalternatives Adverseeffectsofstatins Strategiesbeyonddiscontinuation 非他汀降脂药物替换应用的临床选择 烟酸多廿烷醇Redyeastrice 血脂康 3 脂肪酸依折麦布 Clinicalselectionofnonstatinlipid loweringdrugs 烟酸类调脂药物的作用特点与应用 B族维生素 vitaminB3 大剂量有降脂作用 适用高TG血症 低HDL C血症或以TG升高为主混合型高脂血症速释剂烟酸不良反应明显 现已不用 缓释型烟酸不良反应明显减轻 较易耐受临床试验CDP CLAS I FATS HATS ARBITER2等证实 烟酸降低主要冠脉事件减少总死亡率常见不良反应 颜面潮红 高血糖 高尿酸 或痛风 上消化道不适等 绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风 相对禁忌证为溃疡病 肝毒性和高尿酸血症 ClinicalfeaturesandapplicationofNiacin deriveddrugs Studyonextendedniacinapplication Design Randomized double blind placebocontrolledmulticenter 24 weektrialDrug CombinationofNiacin2000mg laropiprant40mgResults LDL C 18 IncidenceandintensityofflushingweresignificantlyreducedcomparedwithNiacin2000mgalone Conclusion CombinationofNiacin laropiprantwasgenerallywelltoleratedbyadultswithdyslipidemia PerryCM Drugs2009 69 1665 1679 多廿烷醇调脂治疗临床应用文献汇总 作用机制 通过腺苷酸激酶选择性阻断HMG CoA还原酶的活性 他汀完全阻断HMG CoA合成酶 调脂作用 10mg d LDL C 17 HDL C 5 20mg d LDL C 24 HDL C 18 证据 1 肝酶异常者 ALT 45U L 应用无恶化现象2 迄今无肌病及肌溶解报道 JGerontolMedSci2001 13 1 9 CurrTherRes1996 57 118 127 Redyeastrice 红曲 fordislipidemiainastatin intolerantpatients arandomizetrial Design 设计 Randomized controlledtrialPatients 患者 62名他汀肌病停药者Therapy 治疗 Ridyeastrice1800mg Sylvanbioproducts Kittanning Pennsylvania orplacebo n 31respectively BidFollow up 随访 24weeks primaryoutcome LDL C secondaryoutcome TC HDL C TG Liverenzyme CK weight Results 结果 LDL C减少 1 11mmol Lvs0 28mmol Lat12wks 0 93mmol Lvs0 39mmol Lat24wksConclusion 结论 Redyeastricemaybeatreatmentoptionfordislipidemicpatientswhocannottoleratestatintherapy BecherDJ etal AnnInternMed2009 150 830 839 Omega 3 fattyacids 3 脂肪酸 ancardiovascularagent Lipid relatedeffects dose dependentlyreducebloodTGPleiotropiceffects favorableeffectsoninflammatoryprocess endothelialdysfunction plateletaggregationandarrhythmogenesisAdministration usedaloneorusedincombinationwithstatinMACE needfurtherstudyandmoreevidence DimitrowPP etal MiniRevMedChem2009 9 1030 1039 他汀类副作用 除了停药还能作些什么 小剂量他汀与降脂药物联合应用Combinationoflow dosestatinandotherlipid loweringdrugs Adverseeffectsofstatins Strategiesbeyonddiscontinuation 小剂量他汀与其它调脂药物联合应用 Bileacidsequestrants 多价螯合剂 Cholestyramine colestipol colesevelam EzetimibeNiacinPlantsterols 植物固醇 Fibrate fenofibrate bezafibrate gemfibrozil Omega 3 fattyacids 3 脂肪酸 Combinationoflow dosestatinandotherlipid loweringdrugs 小剂量他汀与其它调脂药物联合应用 目的 维持达标水平 降低不良反应与事件原则 小剂量他汀与另外一种降脂药物组成 Combinationoflow dosestatinandotherlipid loweringdrugs Ithastostatedthatformostofthesecombinationtherapiesdataoncardiovascularoutcomesarestilllacking FundamClinPharmacol2009 14 88 94 临床上可供选择的联合治疗模式 小剂量他汀类治疗 增加肌病危险性 GrundyS AmJCardiol2002 90 1135 38 Modelsoflipid loweringcombinationtherapy 依折麦布 辛伐他汀 显著降低LDL C Davidson etal JAmCollCardiol2002 40 2125 MorereductionofLDL ClevelsfollowingEZE Simvastatin 依折麦布联合他汀治疗更有效降低CRP ThomasP etal AmJCardiol2007 99 1706 1713 12weekstherapy MorereductionofCRPlevelsfollowingEZE Simvastatin HATS 辛伐他汀与烟酸联用显著改善冠脉狭窄和心血管事件 ZhaoXetal JAmCollCardiol 2002 39 242A 1130 73 ChangeinStenosis CVDEventRate 90 Reduction 代谢综合征n 69 非代谢综合征n 77 40 Reduction 代谢综合征n 77 非代谢综合征n 83 Placebo Niacin Simvastatin MorereductionofMACEfollowingniacin simvastatin 他汀类副作用 除了停药还能作些什么 非他汀类降脂药物联合应用Combinationofnon statinlipid loweringdrugs Adverseeffectsofstatins Strategiesbeyonddiscontinuation 非他汀降脂药物联合应用的临床方向 Niacin resinorfibrate niacinExtended releaseniacin laropipranSqualenesynthaseinhibitor 角鲨烯合成酶抑制剂 Microsomaltriglyceridetransferproteininhibitor 微粒体甘油三脂转运蛋白抑制剂 antisenseapolipoproteinB 反义载脂蛋白B NovelnonstatinstrategiestolowerLDL C CurrAtherosclerRep2009 11 67 70 Extendedniacin laropiprantapplication Design Randomized double blind placebocontrolledmulticenter 24 weektrialDrug CombinationofNiacin2000mg laropiprant40mgResults LDL C 18 IncidenceandintensityofflushingweresignificantlyreducedcomparedwithNiacin2000mgalone Conclusion CombinationofNiacin laropiprantwasgenerallywelltoleratedbyadultswithdyslipidemia PerryCM Drugs2009 69 1665 1679 RaisingHDL Cwithniacinandfibrates acomparativereview Design Ahead to headcomparativestudyDrug CombinationofNiacin2 000mg Gemfibrozil1 200mgcomparedwithNiacinorFibratetrialaloneIndexes TC HDL C Lp a andfibrinogenConclusion CombinationtherapiesofNiacinplusaresinareeffective welltolerated andsafe SprecherD AmJCardiol2001 86 suppl1 46 50 他汀类副作用 除了停药还能作些什么 保护性药物的联合应用CoenzymeQ10supplementation Adverseeffectsofstatins Strategiesbeyonddiscontinuation 保护性药物联合应用的临床证据 BrJClinPharmacol1996 42 333 337 AnnInternMed2002 137 581 585 ArchofNeurol2004 61 889 892 EurJClinInvest 2005 35 251 258 AmJCardiol2004 94 1306 1310 GeorgianMedicalNews2005 1 20 24 Clinicalapplicationofstatinwithpreventivedrugs 辅酶Q10与他汀类药物的机制关系 HMG CoA 甲酸戊酸 异戊烯焦磷酸 焦磷酸法呢酯 辅酶Q10 CoQ10 多醇 胆固醇 鲨烯 HMG CoA还原酶 HMG CoA还原酶抑制剂 乙酰辅酶A PossibleMechanismofCo Q10andstatins 他汀类药物与对辅酶Q10水平影响 BrJClinPharmacol1996 42 333 高胆固醇血症患者 21岁 76岁 n 80 40名接受他汀类药物治疗 20名接受贝特类药物 20名没有药物治疗 20名健康对照者入住及试验一周后采集血样 辛伐他汀 贝特类 未治疗组 健康对照组 eP 0 05vs未治疗组 hP 0 05vs健康对照组 Decr