发酵的冬虫夏草菌粉治疗慢性阻塞性肺疾病和间质性肺疾病随机对照试验的质量评价.doc

发酵的冬虫夏草菌粉治疗慢性阻塞性肺疾病和间质性肺疾病随机对照试验的质量评价 2019年12月第40卷第6期首都医科大学学报Journal ofCapital MedicalUniversityDec.2019Vol.40No.6基金项目:重大疑难疾病中西医临床协作试点项目。 This studywas supportedby PilotProject ofClinical Collaborationof TraditionalChinese MedicineandWestern Medicinefor Difficultand ComplicatedDiseases.?Corresponding author,E-mail:cuiaimu.网络出版时间:2019-12-121312网络出版地址:kns.ki./kcms/detail/11.3662.R.20191211.1619.034.htmldoi:10.3969/j.issn.1006-7795.2019.06.021临床研究发酵的冬虫夏草菌粉治疗慢性阻塞性肺疾病和间质性肺疾病随机对照试验的质量评价崔瑷1,2?曹锐3张慧1黄莉茹1袁雪燕1(1.首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科,北京100020;2.首都医科大学临床三系循证医学教研室,北京100020;3.首都医科大学附属北京朝阳医院中医科,北京100020)【摘要】目的评价人工冬虫夏草治疗慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、间质性肺疾病(interstitial lung diseases,ILDs)随机和半随机对照试验的质量。 方法计算机检索PubMed、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网KI数据库、万方数据库和维普中文期刊数据库,收集人工冬虫夏草治疗COPD和ILDs的随机对照试验和半随机对照试验。 按照Cochrane协作网推荐的评价方法对纳入的研究进行方法学质量评价,按照随机对照试验报告统一标准(consolidated standards of reporting trials,CONSORT)清单进行研究报告质量评价,按照临床指南对纳入研究的疾病诊断标准、干预措施和严重程度评价及结局指标设定进行专业评价。 结果检索相关文献,入组126篇文献,其中涉及COPD的研究112篇,涉及间质性肺疾病或矽肺合并COPD的研究14篇。 入组文献的研究方法学质量(COPD正确率0%35.7%;ILDs正确率9.1%18.2%)和报告质量亟待提高。 入选文献在诊断的确认(COPD合理率42.3%;ILDs合理率78.6%)、治疗方案设定(COPD合理率28.8%;ILDs合理率14.3%)和疗效评价指标及治疗终点设计(COPD合理率50%;ILDs合理率64.3%)上也有很大缺陷。 结论由于研究质量较差,目前的证据不能证实联合使用发酵的虫草粉对改善COPD和ILDs的疗效有肯定作用,仍需要进一步研究以证实其临床价值。 【关键词】慢性阻塞性肺疾病;间质性肺疾病;发酵的冬虫夏草菌粉;质量评价【】R24Quality evaluationof randomized controlled trialson theeffect offermentativecordycepic fungal powder onchronic obstructive pulmonary diseaseand interstitiallung diseasesCui Ai1,2?,Cao Rui3,Zhang Hui1,Huang Liru1,Yuan Xueyan1(1.Department ofRespiratory andCritical Care Medicine,Beijing ChaoyangHospital,Capital MedicalUniversity,Beijing100020,China;2.Evidence-Based MedicineTeaching andResearch Office,Clinical ThirdDepartment ofCapital MedicalUniversity,Beijing100020,China;3.Department ofChinese Medicine,Beijing ChaoyangHospital,Capital MedicalUniversity,Beijing100020,China)【Abstract】ObjectiveTo evaluatethe quality of randomized controlled trials(RCTs)for FermentativeCordycepic FungalPowder onchronic obstructivepulmonary disease(COPD)and interstitial lung diseases(ILDs).MethodsThe electronicdatabases ofMedline viaPubMed,Cochrane Library,China BiologyMedicine disc(CBM),China National Knowledge Infrastructure(KI),WANFANG databaseand VIPwere searchedfor humanrandomized controlledtrial(RCT)and quasi-RCT by using thekey wordsFermentative CordycepicFungalPowder,COPD and ILDs.The qualitywas assessedby usingremended criteriaby CochraneCollaboration.The qualityof eachreportwas assessedbyusingthe consolidated standardsof reportingtrials(CONSORT)checklist.Professional assessmentof diagnostiriteria,interventions,and outeindicator settingwere aordedwith clinicalguidelines.ResultsTotally126were metthe inclusioncriteria,among them,112were relatedto COPD,and14were relatedto interstitial lung diseaseor silicosiswith COPD.The qualityofthe researchmethodology(COPD correctionrate0%-35.7%;ILDs correctionrate9.1%-18.2%)and the qualityof the reportsof thereportsin thisgroup weredefective andneed to be urgentlyimproved.The selectedliterature alsohas greatdefects inthe confirmationofthe diagnosis(COPD rationalrate42.3%;ILDs rationalrate78.6%),the settingup oftreatment plans(COPD rationalrate28.8%;首都医科大学学报第40卷ILDs rationalrate14.3%),the parametersusing toevaluate efficacy(COPD rationalrate50%;ILDs rationalrate64.3%)were alsoneedtobeimproved.ConclusionThe currentliteratures don?t warrantthe efficacyof theprehensive treatmentwith fenebtableon theimprovementof COPDandILDsfor thelack ofdecentness amongcurrent studies,and well-designed researchesare neededto determiheaforementioned clinicalsignificance.【Key words】chronic obstructivepulmonary disease;interstitial lung diseases;fermentative cordycepicfungalpowder;quality evaluation冬虫夏草(cordyceps sinensis)是麦角菌科冬虫夏草菌的子座及其寄主蝙蝠蛾科昆冬虫夏草蝙蝠幼虫尸体的复合体,是一种虫生真菌1。 冬虫夏草内包括水分10.84%、粗蛋白25.32%、粗纤维18.55%、碳水化合物28.9%、灰分4.1%、脂肪8.4%,其中虫草多糖(Cordyceps sinensispolysahride,CS-CP)是主要活性成分之一,具有抗纤维化、免疫调节、抗肿瘤、降血糖等多方面的作用2。 由于冬虫夏草的特殊药用功能及经济价值,一直受到人们的广泛重视,大量的开发使得目前虫草资源日益枯竭,不能满足人们对虫草日益增长的需求。 近年来,利用无性型菌株进行菌丝体发酵,从菌丝体中提取功能组分从技术工艺上取得了很大进步,人工培养、液体发酵的冬虫夏草菌粉的无性型(发酵的冬虫夏草菌粉)也已广泛应用于临床。 发酵的冬虫夏草菌粉是从新鲜冬虫夏草中分离得到的麦角菌科真菌冬虫夏草的无性世代经液体发酵培养所得菌丝体的干燥粉末,具有与天然冬虫夏草相似的虫草多糖,但其临床价值仍然受到质疑3。 一方面,冬虫夏草的有效药理成分仍未得到确认,其临床疗效仍待进一步的研究证据证实;另一方面,发酵的冬虫夏草菌粉的菌种的正确鉴定是仍未解决的重要问题。 发酵的冬虫夏草菌粉制剂是医保乙类药物,目前医保报销的适应证为器官移植抗排异,肾功能不全、肺癌和肾癌,呼吸系统疾病主要用于间质性肺疾病(interstitial lungdiseases,ILDs)(肺纤维化)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructivepulmonary disease,COPD)的辅助治疗4。 随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)是评价临床疗效的最佳证据5,但很多发表的RCT研究其质量仍有很多缺陷,而临床报告的质量严重影响临床决策。 随机对照试验报告统一标准(con-solidatedstandardsof reportingtrials,CONSORT)自1996年发表以来受到全球各主要医学杂志的重视和采用,是随机对照试验文献的报告标准6。 COPD和ILDs是非感染、非肿瘤性呼吸系统疾病的重要病种78,具有病因复杂、病程长、迁延不愈、健康损害和社会危害严重等特点,目前的西医治疗方法只能减缓疾病进展,无法达到痊愈的疗效需求,寻求中西医结合的有效治疗手段成为临床迫切需要解决的问题。 近年来,已有一些关于发酵的冬虫夏草菌粉在COPD和ILDs的临床疗效的文献,但这些研究的质量如何未见评价。 在临床工作中,仍缺乏足够的循证医学证据支持,无法确证发酵的冬虫夏草菌粉在以上两种呼吸系统疾病的临床疗效,无法使该药在这些疾病的治疗中发挥充分和恰当的作用。 为此本研究运用循证医学的方法和原理,采用CONSORT清单和考克兰的“偏倚风险评估”工具对符合纳入标准的发酵的冬虫夏草菌粉制剂治疗COPD和ILDs的随机和半随机对照试验的方法学质量和研究报告质量进行评价,同时对研究入选疾病所采用的诊断标准、治疗方案、严重程度及结局指标合理性进行评价,为临床决策提供更加客观的依据。 1资料与方法1.1检索数据库计算机检索英文数据库:PubMed(1980年1月至2018年5月);Cochrane Library(1980年1月至2018年5月)。 中文数据库:中国生物医学文献数据库(China BiologyMedicine disc,CBMdisc)(1994年1月至2018年5月)、中国知网KI数据库(China Na-tionalKnowledgeInfrastructure,KI)(1994年1月至2018年5月)、万方数据库(WANFANG database)(1998年1月至2018年5月)、维普中文期刊数据库(VIP database)(1989年1月至2018年5月)。 1.2检索策略英文数据库以“cordyceps sinensis”、“cordycepspo-lysahride”、“chronic obstructivepulmonary disease”、“pulmonary fibrosis”、“interstitial lungdisease”、“ran-domizedcontrolledtrial”、“controlled clinicaltrial”等为检索词。 中文数据库以“冬虫夏草”、“虫草多糖”、“发酵的冬虫夏草菌粉”、“慢性阻塞性肺疾病”、“肺纤维化”、“间质性肺疾病”、“随机对照试验”为检索词。 829第6期崔瑷等:发酵的冬虫夏草菌粉治疗慢性阻塞性肺疾病和间质性肺疾病随机对照试验的质量评价1.3纳入和排除标准纳入RCT(随机分组,设置对照,施加干预,并前瞻性观察研究结果)或半随机对照试验(采用的是简单的半随机方法,如按照就诊顺序、日期等方法进行分组);试验入组人群为18岁以上,男女不限。 排除基础性研究、护理研究、综述、重复发表、无对照等;其他排除条件包括个案报道、文题不符、评价指标是其他脏器功能等。 1.4质量评价方法采用以下两种方法对文献进行评价:按照Co-chrane协作网推荐的评价方法Cochrane5.0.1版本的“偏倚风险评估”工具对纳入的研究进行方法学评价,从6个方面进行评价(随机分配、分配方案隐藏、盲法、结果数据完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚),评价结果分为3个维度:A级(均正确)、B级(不清楚)和C级(错误);按照CONSORT清单项目对研究报告质量进行评价,结果包括正确者和错误或未报告者。 2名研究者独立完成文献的评价,意见不统一时通过讨论解决。 1.5专业评价按照COPD和ILDs的诊断标准严重程度评价指标和结局指标设置是否合理对入选研究的学术质量进行专业评价,其标准参照相关指南910,评价结果分为:合理符合相关疾病的定义、严重程度评价指标符合该疾病病理生理学改变和研究常规、研究结局设置客观并有效)、不完全合理(不符合疾病的定义或设置了不符合该类疾病病理生理学改变的指标;未提供客观的评价标准,如症状的好转、恶化没有客观标准)、不清楚(未提供相关说明)。 COPD是一种可以预防、可以治疗的疾病,以不完全可逆的气流受限为特点。 气流受限常呈进行性加重,且多与肺部对有害颗粒或气体、主要是吸烟的异常炎性反应有关。 确诊需行肺功能检查,使用支气管扩张剂后,第1秒用力呼气量(forced expiratoryvolume inthe firstsecond,FEV1)/用力肺活量(forced vitalcapacity,FVC)70%),部分文献以症状、影像进行诊断不符合COPD的诊断标准。 2)治疗措施:这一组研究大部分的研究目的是评价在标准西医治疗的基础上联合发酵的冬虫夏草菌粉与单独西医治疗的疗效比较,西医治疗方案合理的仅占28.8%。 不清楚的占15.4%,部分研究只提及治疗原则而无具体方案;部分研究未明确剂量等。 55.8%的西医治疗措施设计不合理,主要包括收入院的急性加重期患者仅给予缓解期治疗;两组治疗方案不平齐;长期规律使用短效beta受体激动剂或每日静点地塞米松;观察有合并症的COPD患者未给予合并症治疗;长期使用抗生素等。 部分文献同时评价两种疗效不确定的治疗措施,不能确定哪种药物取得疗效。 3)病情严重程度评价指标及结局指标:合理的占50%,不清楚的占34.6%。 主要问题是以是否显效作为评价标准,而显效、有效和无效并未制定合理和客观的标准;以症状是否好转为评价指标的并未给出客观评价标准;急性加重无客观诊断标准等。 不完全正确的占15.4%,如以肺部影像学渗出病变或肺纹理“改善”为评价标准等。 其中一篇文献结果显示在合并使用发酵的虫草粉与单独西医治疗相比,1周后急性加重的COPD患者肺功能改善,差异有统计学意义,其结果不符合临床常识,需进一步认定,详见表4。 2.4.2间质性肺疾病1)诊断标准:大部分研究报告了诊断依据,部分详细描述了诊断标准,2篇未给予诊断依据。 2)治疗措施:治疗措施的主要问题主要集中于同时或对照评价两种治疗疗效不肯定的治疗措施,无法判断疗效;基础的治疗方案仅有原则,而不知具体实施方案;循证指南提出不推荐给予确定的特发性肺纤维化患者激素治疗后仍给予此类治疗等。 3)病情严重程度评价指标及结局指标:评价指标不量化,如症状和结局的好转与否无客观标准。 3讨论随机对照研究是验证干预措施疗效的标准设计方案,是临床做出更好决策的最佳证据。 然而,研究的方法学质量优劣直接影响对干预措施疗效的判定。 本研究所纳入的126项研究质量普遍不高。 从方法学的角度,随机对照研究的重点在于避免偏倚的发生,从而保证研究结果的客观和准确。 临床研究的偏倚主要选择性偏倚(比较组间基线特表2纳入研究的方法学质量评价Tab.2Methodology evaluationof includedreports(%)ItemChronic obstructivepulmonary disease(n=112)A levelB levelC levelInterstitiallungdiseases(n=14)A levelB levelC levelRandomassortment35.735.750.0Concealed randomization35.7081.8Blind test001009.1090.9Data integrity194318.245.536.4Selective report063.836.218.272.79.1Other bias073.89.1039第6期崔瑷等:发酵的冬虫夏草菌粉治疗慢性阻塞性肺疾病和间质性肺疾病随机对照试验的质量评价表3CONSORT清单评价纳入研究的报告质量Tab.3Quality ofreports usingCONSORT(%)Item Contentsof evaluationCorrectresearchCOPD(n=112)ILDs(n=14)Abstract1.How participantswere allocatedto interventions89.2100.0Introduction2.Scientific backgroundand explanationof rationale30.614.3Methods3-1.Eligibility criteriafor participants59.550.03-2.The settingsand locationswhere thedata werecollected93.771.44-1.Precise detailsof the interventions intendedfor each group91.992.94-2.How andwhen theywere actuallyadministered92.878.65.Specific objectivesand hypotheses006.Clearly definedprimary andsecondary outemeasures and,when applicable,and methodsused to enhancethequalityof measurements13.514.37-1.How samplesize wasdetermined007-2.Explanation ofany interimanalyses andstopping rules2.708.Method usedto generatethe randomallocation sequence,including detailsof andrestriction5.409.Method usedto implementthe randomallocation sequence,clarifying whetherthe sequencewasconcealed untilinterventions wereassigned1.8010-1.Who generatedthe allocationsequence0.9010-2.Who enrolledparticipants andwho assigned0011.Whether ornot participants,those administeringtheinterventionsand thoseassessing theout-es,were blindedto groupassignment.If done,how thesuess ofblinding wasevaluated.0012-1.Statistical methodsusedtopare groupsfor primaryoute(s)95.557.112-2.Methods foradditional analyses,such assubgroup analyses and adjustedanalyses0.90Results13-1.Flow ofparticipants througheach stage0013-2.Receiving intendedtreatment,pleting thestudy protocol10010013-3.Analyzed forthe primaryoute94.610013-4.Describe protocoldeviations fromstudy asplanned,together withreasons0014-1.Dates definingthe periodsof recruitment91.992.914-2.Dates offollow-up51.428.615.Baselin demographicand clinicalcharacteristics ofeach group0016-1.Numberofparticipants ineachgroupincluded ineach analysis0016-2.Whether theanalysis wasby“intention-to-treat”.State the results inabsolute numberswhenfeasible23.421.417-1.For eachprimary andsecondary oute,a summaryof resultsfor eachgroup97.378.617-2.The estimatedeffect size98.271.418-1.Subgroup analyses0.9018-2.Adjusted analysis0019.All importantadverse eventsor sideeffects ineach interventiongroup14.435.7Discussion20-1.Interpretation of theresults,taking intoaount studyhypotheses0020-2.Sources ofpotential biasor imprecision0020-3.The dangersassociated withmultiplicity ofanalysesandoutes94.6100Universality21.Generalization(external validity)ofthetrial findings89.278.6Summarization22.General interpretationoftheresults inthe contextof currentevidence78.4100COPD:chronic obstructivepulmonary disease;ILDs:interstitiallungdisease;CONSORT:consolidated standardsofreportingtrials.表4纳入研究的专业评价Tab.4Professional evaluationof includedreportsItemRational/%Chronicobstructivepulmonarydisease(n=112)Interstitial lungdiseases(n=14)Diagnostic criteria42.378.6Treatment measures28.814.3Indicators ofseverity andoute50.064.3139首都医科大学学报第40卷征是否存在偏倚)、实施偏倚(除研究的干预措施外,组间其他干预因素是否存在系统差异)、测量偏倚(组间在结局测量方面是否存在系统差异)、随访偏倚(是否有退出及因退出造成的系统差异)和报告偏倚(由未报告的结果产生的系统差异)。 本组研究中仅约三分之一的研究采用正确的方法进行“随机”并完成了分配隐藏(入组前不能确知所入的组别和可能采用的治疗方案),这些研究往往采用抓阄或随机数字表的方法。 很多研究仅写出“随机”分配为实验组和对照组,随机序列如何产生并未介绍,近一半的研究未采用随机方法,而是根据治疗方法等进行分组,这些研究均未使用分配隐藏,发生选择偏倚的可能性大,极大地降低了研究的论证强度。 此组研究均未采用盲法,大大增加了实施偏倚和测量偏倚产生的可能性。 一般来说由于中药的特点,不易做到盲法,但此组研究所评价的药物已经做成胶囊制剂,大大降低了采用盲法的困难程度,可考虑在进一步的研究中采用。 本组研究报告所有研究入组的患者均完成了研究并纳入最终分析,无论疗程是1周还是1年,这并不符合临床研究的现实情况。 只有规范的进行研究结果的报告,才能便于他人准确理解研究的意义和结论。 CONSORT是评价RCT报告的质量清单,指导清楚地报告RCT的方法与结果,以便准确的解读RCT报告。 从表3可以看出,按照CONSORT声明条目对这组研究的报告水平进行核查,其结果显示其报告水平多有欠清楚、规范,包括研究假说、样本量计算、盲法和试验流程图等重要方面基本均未见报告,需进一步提高。 COPD和ILDs均为“西医”诊断,以此两种(类)疾病评价中药疗效的研究须使入组患者符合其标准诊断,本组研究绝大多数均未提及入组患者的诊断标准,笔者将提及“指南”、“标准”的文献均宽放为准确,尽管如此,部分此类研究所给出的肺功能数据不支持该诊断(主要集中在慢性阻塞性肺疾病的研究中),大部分研究未指出是否为急性加重期的患者及病情严重程度分级(COPD)。 从治疗措施的给予方面很多研究不符合标准治疗方案,部分研究甚至是非常错误的,如长期静点地塞米松治疗COPD及抗生素的不规范使用等。 一些住院的急性加重期患者仅采用缓解期治疗或住院患者作为对照组未指出给予过任何治疗,恐不符合伦理要求。 从严重程度评价和结局指标设定方面看出,很多研究采用“显效”、“有效”和“无效”进行评价,而其评价标准无客观依据,“随意”性很大,不符合高质量循证医学证据的要求。 科学是从经验事实中推导出来的知识,而事实是细心和无偏见的观察者通过感官直接获得的,它先于理论并且独立于理论,是科学知识牢固的和可靠的基础。 然而,由于所观察事实受到客观事件的很多因素影响,要想成为构建科学理论基石的“事实”,必须通过实验,排除其他因素的影响。 中医、中药是祖国医学的瑰宝,很多“经方”建立在中医学对其所治疗疾病认识基础上,在经验之下,推演总结出来的。 但是,由于中医理论与西医不同,不易获得广泛认可。 目前很多兼具中、西医观点和理论知识的专业人士试图通过西方科学普遍采用的“实验”研究的方法对中医、中药的疗效进行评价,这是现代学界普遍认可的评价方法。 进一步开展高质量的研究(尤其是针对ILDs,目前的研究非常有限),提高这些研究及报告的质量可以帮助中医筛选出更加有效的治疗方案,获得更广泛的认可和推广。 本研究的结果仅显示入选的这组研究的质量不高,并不能肯定或否定冬虫夏草在相关疾病中的疗效。 COPD和ILDs是呼吸专业的重要病种,也是目前西医尚未取得根治疗效的重要疾病,随着发病率的增高,越来越受到重视,希望通过开发中西医结合的治疗方案,使得这两类患者获益;发酵的冬虫夏草菌粉已用于COPD和ILDs治疗多年,但其临床疗效仍未获得肯定,也不能判断哪些患者更适用于这类或联合这类药物进行治疗,只有通过高质量的循证医学证据,才能使得这些治疗方案获得认可和推广。 4参考文献1李志超,杨姗姗.食药用菌生产与消费指南M.北京:中国农业出版社,1997:289295.2杨魏,左晖,赵琳琳.冬虫夏草中虫草多糖的药理研究进展J.现代医学研究,xx,22 (6):6768.3黄慧莲,杨敏娟,管咏梅,等.近5年发酵虫草菌粉的化学成分和临床应用研究进展J.世界科学技术-中医药现代化,xx,16 (10):22422247.4孙雪鹏.发酵虫草菌粉治疗呼吸系统疾病的研究进展J.现代中西医结合杂志,2019,28 (23),26082612.5Montori VM,Guyatt GH.Progress inevidence-basedmedicineJ.JAMA,xx,300 (15):18141816.6Moher D,Hopewell S,Schulz KF,et al.CONSORTxxexplanation andelaboration:updated guidelinesfor239第6期崔瑷等:发酵的冬虫夏草菌粉治疗慢性阻塞性肺疾病和间质性肺疾病随机对照试验的质量评价reporting parallelgroup randomisedtrialsJ.B MJ,xx,340:c896.7Pauwels RA,Buist AS,Calverley PM,et al.Globalstrategy forthe diagnosis,management,and preventionofchronic obstructivepulmonarydisease.NHLBI/WHOGlobal Initiative for ChronicObstructive LungDisease(GOLD)Workshop SummaryJ.Am JRespir CritCareMed,xx,163 (5):12561276.8Bradley B,Branley HM,Egan JJ,et al.Interstitiallung diseaseguideline:the BritishThoracic Societyincollaboration withthe Thoracic Society ofAustralia andNewZealand andthe IrishThoracicSocietyJ.Thorax,xx,63Suppl:V158.9Tan WC,Bourbeau J,Aaron SD,et al.Global Initia-tiveforchronic obstructivelungdiseasexxclassifica-tion andlung functiondecline inchronicobstructivepul-monarydiseaseJ.Am JRespir CritCareMed,2018,197 (5):670673.10Raghu G,Remy-Jardin M,Myers JL,et al.Diagnosisof idiopathicpulmonaryfibrosis.An officialATS/ERS/JRS/ALAT clinicalpractice guidelineJ.Am JRespirCrit CareMed,2018,198 (5):e44e68.11刘前程.百令胶囊联合无创呼吸机治疗COPD并2型呼吸衰竭的疗效观察J.内蒙古中医药,xx,36 (20):19.12庞士合.百令胶囊治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期40例的临床效果观察J.北方药学,2018,15 (2):71.13李勋济,黄华,黄淑梅,等.百令胶囊对慢性阻塞性肺病的辅助疗效临床研究J.当代医学,xx,23 (17):2728.14佘飞龙.布地奈德福莫特罗吸入剂联合百令胶囊治疗中度以上慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的临床疗效J.临床医学研究与实践,2018,3 (2):3435.15王丽丽,冯轩,崔婷婷.百令胶囊联合呼吸康复训练治疗慢阻肺的疗效及对患者血气指标、肺功能的影响J.世界中医药,xx,12 (12):29492952.16邹芬芳,高红梅,张健鹏,等.百令胶囊联合桉柠蒎肠溶胶囊治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病J.武警医学,xx,28 (11):11211123.17历鹍.冬虫夏草在慢性阻塞性肺疾病治疗中的临床应用J.中外医学研究,xx,15 (26):148149.18赵智儒,屈建峰.普米克联合百令胶囊治疗慢性阻塞性肺疾病的临床效果J.贵州医药,xx,41 (6):613614.19刘建民.肺部感染控制窗金水宝胶囊联合舒利迭治疗老年慢性阻塞性肺疾病40例J.江西中医药,xx,48 (6):4849.20韩颖明.百令胶囊对慢阻肺稳定期生活质量的影响J.实用临床医药杂志,xx,21 (9):177178.21王培东.肺舒配方颗粒治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效观察J.中国医药指南,xx,15 (15):179180.22李竹英,郭玮,刘紫君.补肺益肾方对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者生活质量的影响J.中国中医急症,xx,26 (4):690692.23林涛,林爱俊.茶碱、氨溴索、金水宝联合治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病J.山西医科大学学报,xx,43 (9):670671.24徐升.黄芪建中汤对慢性阻塞性肺疾病稳定期患者呼吸肌疲劳的影响J.中国中医急症,xx,20 (1):3132.25李文红,王虹.金水宝胶囊对慢性阻塞性肺疾病患者免疫功能和肺功能的影响J.河南中医,xx,37 (4):658660.26付东升.金水宝胶囊合六君子汤治疗肺肾气虚型慢性阻塞性肺疾病稳定期患者疗效观察J.现代中西医结合杂志,xx,26 (13):14541456.27陈永新,王晓红,马海霞,等.百令片联合羧甲司坦片对老年慢性阻塞性肺疾病患者6min步行试验的影响J.中国老年学杂志,xx,34 (5):13751376.28刘倩.百令胶囊与信必可联合干预性治疗慢性阻塞性肺疾病缓解期的临床价值J.内蒙古中医药,xx,36 (4):7071.29张野.舒利迭以及金水宝胶囊联合治疗慢性阻塞性肺疾病的有效性J.中国实用医药,xx,12 (5):9092.30晏海飞,曾晋俊,张梅香.玉杏汤合百令胶囊治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期58例J.中国中医药现代远程教育,xx,15 (3):4748.31王淑英,丁静,冯文杰.中药配合穴位贴敷治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期临床观察J.中国中医急症,xx,24 (2):359360.32白淑荣,吴源,王艳,等.百令胶囊联合补肺活血胶囊对肺肾气虚证慢性阻塞性肺疾病稳定期患者肺康复的影响J.中国实验方剂学杂志,xx,22 (24):182186.33张红,张琼,刘茂鸿.百令胶囊治疗慢性阻塞性肺疾病的临床疗效J.临床合理用药杂志,xx,9(4C):129130.34王德新,张晓林.中西医结合治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期的疗效观察J.中国社区医师,xx,32 (19):9798.35朱嵘,杜强.金水宝胶囊联合布地奈德福莫特罗粉吸339首都医科大学学报第40卷入剂治疗高风险慢性阻塞性肺疾病的临床疗效J.实用心脑肺血管病杂志,xx,24 (10):114117.36曹东初,李勋济,黄华,等.百令胶囊治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的效果观察J.当代医学,xx,22 (27):130131.37麦丽莎,苏博慧,陈林.冬虫夏草治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的疗效观察J.实用心脑肺血管病杂志,xx,21 (2):9596.38郝文东,王国芳,张彩莲.百令胶囊联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的疗效及机制J.临床肺科杂志,xx,21 (9):16031606.39郑引水,胡学玲.用百令胶