又名磷酸己糖支路或6-磷酸葡萄糖酸途径发生在细胞液.ppt

第二十五章磷酸戊糖途径及其他糖代谢途径 又名磷酸己糖支路或6 磷酸葡萄糖酸途径发生在细胞液由氧化相和非氧化相组成在生物合成旺盛的细胞中更加活跃 葡萄糖 葡糖 6 磷酸 果糖 6 磷酸 糖酵解 糖原 PPP 70 30 氧化相 葡糖 6 磷酸脱氢酶不可逆反应 受到调控 受到NADPH抑制 葡萄糖酸内酯酶没有酶催化 也能发生葡糖酸 6 磷酸脱氢酶氧化脱羧反应 此酶对NADP 高度特异性的 对NAD 的Km比对NADP 高1000倍 非氧化相 非氧化相全部由非氧化的可逆反应组成 共有5步 反应的性质是异构或分子重排 通过此阶段的反应 6分子戊糖转化成5分子己糖 将戊糖转变成糖酵解的中间物 磷酸戊糖异构酶磷酸戊糖差向异构酶转酮酶 催化二碳单位的转移 需要TPP为辅助因子转醛酶 催化三碳单位的转移转酮酶 5 5 3 7 6 4 5 4 6 3 C5 C5 C7 C3C7 C3 C4 C6C5 C4 C6 C3 总结 3C5 2C6 C3 转酮酶催化的反应机理 磷酸戊糖途径的总结 一个葡萄糖分子是不可能完成上述反应的 至少有三个葡萄糖分子同时进入才可以完成 只有六个葡萄糖分子同时进入磷酸戊糖途径 到最后才相当于有一个葡萄糖分子完全被氧化成CO2和H2O 磷酸戊糖途径并不是细胞产生NADPH的唯一途径发生在细胞液 不需要氧气 根据细胞对NADPH 核糖和ATP的需要不同 磷酸戊糖途径可以四种不同的模式存在 快速分裂的细胞需要更多的核糖 5 磷酸以第一种模式存在 需要等量的核糖 5 磷酸和NADPH的细胞以第二种模式存在 需要更多的NADPH以进行生物合成的细胞以第三种模式存在 只需要NADPH和ATP而不需要核糖 5 磷酸的细胞以第四种模式存在 调节机制相当简单 磷酸戊糖途径的四种变化形式 磷酸戊糖途径的功能 与NADPH有关的功能 1 提供生物合成的还原剂NADPH 2 解毒 细胞色素P450单加氧酶解毒系统需要NADPH参与对毒物的羟基化反应 3 免疫 4 维持红细胞膜的完整 5 间接进入呼吸链与核糖 5 磷酸有关的功能提供核苷酸及其衍生物合成的前体核糖 5 磷酸与赤藓糖 4 磷酸有关的功能芳香族氨基酸和维生素B6的合成需要赤藓糖 Rapidlydividingcellsrequiremoreribose5 phosphatethanNADPH TheneedforNADPHandribose5 phosphateisbalanced MoreNADPHisneededthanribose5 phosphate Fattyacidsynthesisinadiposecells ThecellneedsbothNADPHandATP 生物合成与磷酸戊糖途径活性的关系 巨噬细胞膜上的NADPH氧化酶的防御功能 糖异生 NetSynthesisof newglucose fromnon sugarmetabolites 内容纲要 糖异生的定义糖异生的涉及的主要反应糖异生的功能糖异生的调节 糖异生 泛指细胞内由乳酸或其它非糖物质净合成葡萄糖的过程 它主要发生在动物的肝脏 80 和肾脏 20 是动物细胞自身合成葡萄糖的唯一手段 植物和某些微生物也可以进行糖异生 糖异生的底物 丙酮酸 乳酸 甘油 生糖氨基酸 所有TCA循环的中间物偶数脂肪酸不行 因为偶数脂肪酸氧化只能产生乙酰CoA 而乙酰CoA不能提供葡萄糖的净合成 糖异生I Occursmainlyinliverandkidneys并不是糖酵解的简单逆转 其原因是 一是因为糖酵解有三步不可逆反应 糖酵解的总 G 74kJ mol 二是机体在对这两种代谢实行交互调控的时候不允许它们同时被激活或被抑制 否则就会陷入无效循环之中 糖异生与糖酵解途径的比较 糖异生II 某些反应 借用于糖酵解 某些反应是新的Somethingtoborrow somethingnew糖异生保留了糖酵解途径中的所有可逆反应 第二步 第四步 第九步 属于自己的新反应只有四步反应 在这四步反应中 有两步反应被用来克服糖酵解的最后一步不可逆反应 其余两步反应用来克服糖酵解的第三步和第一步不可逆反应 新的反应也提供了新的调控机制 丙酮酸羧化酶 糖异生的第一步反应存在于线粒体基质 需要生物素辅基由ATP驱动羧化反应 Linkageofbiotintolysineresidueinpyruvatecarboxylase 丙酮酸羧化酶的结构模型 丙酮酸羧化酶的作用机理 PEP羧激酶 PEPCK OAA的羧基是一个好的离去基团PEPCK在人类的线粒体基质和细胞液均存在 而小鼠只存在于细胞液 兔子只存在于线粒体 如果PEPCK存在于线粒体基质 则生成的PEP可以直接通过内膜上专门的运输体运出线粒体 但是 如果PEPCK存在于细胞液 则首先需要通过特殊的转运系统 将不能直接透过线粒体内膜的草酰乙酸先转变成能够通过内膜的苹果酸或天冬氨酸运出线粒体 然后在细胞液按照逆反应的方向重新转变为草酰乙酸 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的作用机理 苹果酸 天冬氨酸穿梭系统 果糖 1 6 二磷酸酶 将F 1 6 P水解成F 6 P热力学上是有利的 肝细胞内的 G是 8 6kJ mol 葡糖 6 磷酸酶 催化葡糖 6 磷酸水解成葡萄糖存在于肝 肾细胞内质网膜上 肌肉和脑细胞没有这种酶 故不能进行糖异生G 6 P需要进入内质网腔才能水解 Glucose 6 phosphataseislocalizedintheER 其它物质进入糖异生的途径 Cori循环和Ala循环 TheCoricycle Regulationofglycolysis 酵解过程的三步不可逆反应 即为三个调控部位 分别由调控酶催化 一 磷酸果糖激酶 PFK 的调节1 ATP AMP PFK受ATP别构抑制 此抑制能被AMP逆转 2 柠檬酸 抑制PFK 并可增强ATP的抑制作用 3 2 6 二磷酸果糖 F 2 6 BP 激活PFK活性它可由F 6 P景磷酸果糖激酶2 PFK2 催化生成 4 H 抑制PFK活性 RegulationofPFK 1 ATPisasubstrateandanallostericinhibitorofPFK 1AMPallostericallyactivatesPFK 1byrelievingtheATPinhibition ADPisalsoanactivatorinmammaliansystems ChangesinAMPandADPconcentrationscancontrolthefluxthroughPFK 1Elevatedlevelsofcitrate indicateamplesubstratesforcitricacidcycle alsoinhibitPFK 1 RegulationofPFK 1byFructose2 6 bisphosphate F2 6BP F2 6 BPisapotentactivatorofPFK 1F2 6 BPisformedfromF6Pbyphosphofructokinase 2 PFK 2 whichisabi functionalenzyme b D Fructose2 6 bisphosphate Hormoneglucagonisreleasedfromthepancreaswhenbloodglucoselevelsarelow PFK 2isbi functional GlucagonslowsglycolysisGlucagoninducesglucosesynthesisandconversiontoglucosefromglycogen Effectofglucagononliverglycolysis 二 丙酮酸激酶的调节1 此酶系一同工酶 肝脏 L型 肌肉 M型 其它 A型 2 此酶的效应物有 1 ATP 通过变构效应抑制L型丙酮酸激酶 2 丙氨酸 抑制效应 3 F 1 6 BP 激活效应 3 L型同工酶还受可逆磷酸化作用的调控 三 己糖激酶调节受G 6 P反馈抑制 RegulationofPyruvateKinase FourPKisozymesexistinmammaliantissuesPKisallostericallyactivatedbyF1 6BP inhibitedbyATPGlucagonstimulatesproteinkinaseAwhichphosphorylatesPKconvertingittoalessactiveform liverandintestinalcells ActivatorF1 6BP red boundwithPK RegulationofHexokinase HexokinasereactionismetabolicallyirreversibleG6P product levelsincreasewhenglycolysisisinhibitedatsitesfurtheralonginthepathwayG6PinhibitshexokinaseisozymesI IIandIIIthatareactiveatnormalglucoseconcentrations Kmvalues 10 6to10 4M Glucokinase hexokinaseIV Km 10 2M formsG6Pintheliver forglycogensynthesis whenglucoseisabundant activityismodulatedbyfructosephosphatesandaregulatoryprotein 1 WhenATPlevelsaresufficient glycolysisactivitydecreasesHexokinaseinhibitedbyexcessglucose6 phosphatePFK 1isinhibitedbyATPandcitratePyruvatekinaseisinhibitedbyATP2 WhenATPisneeded glycolysisisactivatedAMP theproductofATPconsumption relievetheinhibitionofPFK 1byATPFructose2 6 bisphosphate F2 6BP relievetheinhibitionofPFK 1byATPPyruvatekinaseisactivatedbyF1 6BP Step1 Step3 Step10 RegulationoftheTCAcycle TCAcycle的调节位点在三个不可逆的步骤 1 柠檬酸合酶 受ATP 柠檬酸 琥珀酰CoA 脂酰CoA抑制 2 异柠檬酸脱氢酶 受ATP NADH抑制 受ADP激活 3 酮戊二酸脱氢酶 受NADH 琥珀酰CoA抑制 此外 由于细胞中草酰乙酸浓度较低 其浓度是决定TCAcycle速度的重要因素之一 4 丙酮酸脱氢酶系的调节控制 1 产物抑制乙酰CoA抑制E2 NADH抑制E3 2 核苷酸的反馈抑制即细胞能量状态 能荷 的控制 3 共价修饰的调节可逆磷酸化作用 酶丝氨酸羟基上 E1受到两个调节酶控制 a 丙酮酸脱氢酶激酶 ATP为磷酸供体 磷酸化的酶为inactive形式b 丙酮酸脱氢酶磷酸 酯 酶 催化脱氢酶去磷酸 为active形式 ThePasteurEffect Underanaerobicconditionstheconversionofglucosetopyruvateismuchhigherthanunderaerobicconditions yeastcellsproducemoreethanolandmusclecellsaccumulatelactate ThePasteurEffectistheslowingofglycolysisinthepresenceofoxygenMoreATPisproducedunderaerobicconditionsthanunderanaerobicconditions thereforelessglucoseisconsumedaerobically 酵解 TCAcycle及氧化磷酸化途径间的协调控制巴斯德效应 巴斯德发现在进行旺盛无氧酵解的酵母中通入氧气 葡萄糖消耗减少 乳酸堆积迅速下降 说明糖的有氧氧化对酵解产生抑制作用 原因 有氧条件下 1 酵解产生的NADH进入氧化磷酸化 将H传递给氧 并产生大量ATP 2 丙酮酸进入TCAcycle 乳酸自然减少 经TCACycle也产生大量ATP 同时柠檬酸浓度增加 高浓度的ATP和柠檬酸进入胞液后 抑制PFK活性 并间接由于G 6 P增多而反馈抑制己糖激酶 RegulationofGluconeogenesis 酵解调控有三个调控酶 己糖激酶PFK丙酮酸激酶 糖异生控制有四个关键酶 G 6 P酶果糖二磷酸酶磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶丙酮酸羧化酶 糖异生和酵解的协调控制 这些酶又分别受到不同效应物和细胞能量水平的调控 使得两个相反的代谢途经协调进行 从而满足生物机体对葡萄糖和能量的需要 1 效应物对糖异生和酵解的调控2 激素对糖异生及酵解途经的调控两类激素对糖异生和酵解途经有调控作用 1 升糖激素 肾上腺素 胰高血糖素等作用 抑制酵解 增强异生 使血糖升高 2 降糖激素 胰岛素作用 增强酵解 抑制异生 使血糖降低 Fructose2 6bisphosphate F 2 6 BP AMP andcitratehaveoppositeeffectontheenzymaticactivitiesofPFK 1andFBPase 1 糖原代谢的调控1 糖原合酶和糖原磷酸化酶活性的共价修饰调控磷酸化和去磷酸化作用方式相似 但其效果相反 2 变构效应的调节合酶b 依赖型 受G 6 P激活 合酶a不依赖G 6 P磷酸化酶b AMP是正效应物 G 6 P负效应剂的作用3 激素的调控通过cAMP级联放大系统实现对糖原合成和降解的协调控制 4 Ca2 调控磷酸化酶激酶 RegulationofGlycogenbreakdown Conformationalchangesinglycogenphosphorylase Tstate activesiteblockedbyloop Arg569lessavailableforsubstratebindingRstate rotationofsubunitstoachievemorefavorablepacking loopdisorderedsoactivesiteaccessible Arg569rotatedsothataffinityforsubstrateincreased Controlofglycogenmetabolisminmuscle GlucoseactsasasensorinregulatingGlycogenmetabolisminliver PP