《药物合成设计》PPT课件.ppt

2020 3 26 1 药物合成设计 TheDesignofDrugSynthesis 2020 3 26 2 药物合成设计 16学时 合成设计概论目标分子考察反合成分析反合成分析常用术语一基团切断合成设计二基团切断合成设计非逻辑切断合成设计杂原子化合物合成设计环状化合物合成设计选择性控制合成设计合成路线评价综合练习 2020 3 26 3 从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体 2020 3 26 4 合成设计三种出发点 基于天然或生产的未充分利用原料廉价富足原料的应用天然产物的开发利用基于新发现或有趣的反应基于新发现的特殊反应基于天然产物生物合成原理仿生合成基于所需的特定目标分子模仿文献合成设计法 专著 综述 CA 反合成分析设计法 重点讲述 2020 3 26 5 利用 结构特征相似性反应特征可行性 2020 3 26 6 2020 3 26 7 合成设计关键技术 分子骨架巧妙构建官能团的合理配置反应选择性的控制 2020 3 26 8 合成设计四大步骤 第一步目标分子考察 结构特征和理化性质结构对称性 重复性 稳定性 战地侦察 第二步反合成分析 设计各种路线 寻找可得原料 构建合成树 战略设计 第三步反应选择性控制 选择性活化与保护 化学选择 立体选择 区域选择 战术方案 第四步合成路线评价 确定最佳合成路线路线短 产率高 原料易得 分离容易 反应条件易控 2020 3 26 9 第二节目标分子考察 结构对称性分析重复结构的分析特殊的结构类型优先转化的结构分子化学反应性类似物合成借鉴仿生物合成借鉴 2020 3 26 10 结构对称性分析 对称切割可大大简化合成路线对称汇聚合成设计 自反性合成设计 具自反性 reflexivity 2020 3 26 11 对称中心双向合成设计 2020 3 26 12 中心对称 2020 3 26 13 潜在对称性的发掘1 分拆寻找结构相同 具自反性的两部分 地衣酸 2020 3 26 14 试找出下面两个化合物的自反性合成子 练习题 2020 3 26 15 2020 3 26 16 2 分子转化形成对称性的结构 番荔枝内酯 parviflorin 2020 3 26 17 重复结构的分析 两个结构相同的单元结构同双硫代十氢萘 开环的表红霉素结构 2020 3 26 18 肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法甙类和多糖类的苷键的特殊合成法除5 6 7环以外的各种环的特殊合成法甾环的特殊合成法各种杂环的特殊合成法 特殊的结构类型 2020 3 26 19 优先转化的结构 不稳定结构先切割 先转化官能团影响反应活性或选择性的基团先转化C X键的切割优先于C C键优先切割分子中部 提高合成汇聚性优先切割C C键的多分叉点优先切割多环分子公共原子间的键 2020 3 26 20 目标分子稳定性分析分子中不稳定的部分放在合成路线的最后 分子的化学反应性 烯醇醚结构 2020 3 26 21 分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成 过氧桥结构 2020 3 26 22 降解产物可反性分析利用降解物的可返性进行反合成设计 过氧桥基团 降解为稳定的酮 2020 3 26 23 2020 3 26 24 条件 反应活性中心立体结构 电性特征相似借鉴 合成反应 合成策略 合成路线 类似物合成借鉴 2020 3 26 25 借鉴仿生合成反应进行合成设计Johnson借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应成功设计出一次形成3 4个环的甾体合成法 仿生物合成借鉴 2020 3 26 26 以目标分子生物合成前体物为原料设计仿生合成路线青蒿素的仿生合成设计 2020 3 26 27 练习题 2020 3 26 28 A B 你是否知道合成下列两个化合物的方向 2020 3 26 29 药物合成设计 复习一 合成设计四步骤目标分子考察结构对称性分析对称汇聚合成设计对称中心双向合成设计潜在对称性转化形成对称性 目标分子考察反合成分析选择性控制合成路线评价 2020 3 26 30 药物合成设计 复习一 重复结构的分析特殊的结构类型优先转化的结构不稳定结构先切割 先转化官能团影响反应活性或选择性的基团先转化C X键相邻的C C键优先切割优先切割分子中部 提高合成汇聚性优先切割C C键的多分叉点分子化学反应性类似物合成借鉴仿生物合成借鉴 2020 3 26 31 你会合成下面两个化合物么 2020 3 26 32 第三节反合成分析 反合成分析常用术语反合成分析主要手段一基团切断合成设计二基团切断合成设计非逻辑切断合成设计杂原子化合物合成设计环状化合物合成设计 2020 3 26 33 第一部分 反合成分析常用术语 产物等价物 试剂 等价物 中间体 反应 转换 目标分子合成子 片段 合成子 片段 反合成分析 RetrosyntheticAnalysis 2020 3 26 34 目标分子 TargetMolecule 合成目标物合成子 Synthons 反合成分析时 目标分子切割成的片段 Piece 叫合成子 反应 转换 等价物 Equivalent 与合成子相对应的化合物 2020 3 26 35 合成子的分类离子合成子 a 合成子 正离子 d 合成子 负离子 自由基合成子 r 合成子 自由基 R周环反应合成子 e 合成子 分子 2020 3 26 36 a 合成子 正离子 亲电性Raa0a1a2a3 合成子等价物官能团 详见 药物合成反应 482页 2020 3 26 37 d 合成子 负离子 亲核性Rdd0d1 2d1d2d3 合成子等价物官能团 详见 药物合成反应 481页 2020 3 26 38 r 合成子 自由基 e 合成子 分子 合成子名称合成子等价物 2020 3 26 39 反合成子 retrons 反合成分析时 目标分子中宜转化的结构单元 经典反应为依据的反合成子 Diels Alder反应反合成子 Claisen重排反应反合成子 2020 3 26 40 Robinson增环反应反合成子 Mannich反应反合成子 2020 3 26 41 Claisen反应的反合成子 Dieckmann反应的反合成子 2020 3 26 42 Cope重排反应的反合成子 Wittig反应的反合成子 2020 3 26 43 各种特殊类型反应的反合成子例 碎片化反应 Fragmentation 2020 3 26 44 实例练习 2020 3 26 45 切割 Disconnection 简称dis 连接 Connection 简称con 重排 Rearrangement 简称rearr 官能团转换 FGI FGA FGR 第二部分 反合成分析主要手段 2020 3 26 46 切割 Disconnection 简称dis 找出反合成子 按相应规律进行切割 主要依据单元反应 反合成分析手段 一 Mannich反应反合成子 dis 2020 3 26 47 以特定的骨架片断为合成子指导切割1 天然产品结构相似的骨架片断2 易得试剂结构相似的骨架片断 吗啡2 6 二羟基萘 2020 3 26 48 以 策略性 键为目标进行切割1 C X邻近的C C键2 C Z键 酰胺键 酯键 醚键等3 C C双键 dis 2020 3 26 49 4 稠环的 共同原子 连接键 2020 3 26 50 反合成分析手段 二 连接 Connection 简称con 条件 连接键能够反应断裂逆转为原基团 必须条件 连接后能生成一种理想的反合成子 优先选择 2020 3 26 51 2020 3 26 52 反合成分析手段 三 重排 Rearrangement 简称rearr 找出分子中重排反应可生成的结构 Beckmann重排 2020 3 26 53 2020 3 26 54 2020 3 26 55 反合成分析手段 四 官能团转换 FGI FGA FGR 官能团转换三种方式官能团互换 FGI FunctionalGroupInterconversion官能团添加 FGA FunctionalGroupAddition官能团除去 FGR FunctionalGroupRemoval 2020 3 26 56 1 官能团互换 FGI FunctionalGroupInterconversion FGI FGI FGI 2020 3 26 57 2020 3 26 58 2 官能团添加 FGA FunctionalGroupAddition 2020 3 26 59 2020 3 26 60 3 官能团去除 FGR 2020 3 26 61 甾体D环的反合成分析 官能团转换主要目的1 将目标分子转换成更易制备的前体化合物 替代目标分子 Alternativetargetmolecule 2020 3 26 62 2 将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式 或添加可去除的必需官能团 2020 3 26 63 3 添加活化基 保护基 阻断基 或诱导基 提高反应的选择性 2020 3 26 64 官能团转换官能团转换三种方式 FGI FGA FGR 官能团转换主要目的将目标分子转换成更易制备的前体化合物 替代目标分子 Alternativetargetmolecule 将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式 或添加可去除的必需官能团 添加活化基 保护基 阻断基 或诱导基 提高反应的选择性 2020 3 26 65 用反合成分析法设计下列合成反应路线 练习题 2020 3 26 66 用反合成分析法设计下列合成反应路线 练习题 2020 3 26 67 反合成分析基本原则 对称切割可简化合成路线不稳定结构先切割 或先转化官能团影响反应活性或选择性的基团先转化C X键相邻的C C键优先切割C Z键优先切割 酰胺 酯 醚 切割点靠近中部可提高合成汇聚性C C键优先切割多分叉点多环分子公共原子间的键优先切割C C优先切割饱和碳链添加至活基 多分支优先添加 2020 3 26 68 醇的合成设计醇衍生物的合成设计烯烃的合成设计芳香酮的合成设计羧酸的合成设计 第三部分 一基团切断合成设计 2020 3 26 69 醇的合成设计 切断原则 1 最佳反应机理 生成稳定的离子 2020 3 26 70 2020 3 26 71 2020 3 26 72 2020 3 26 73 叔醇含有两个相同基团可同时切断 a b c 最佳 试剂简化反应更易 2020 3 26 74 六环中有一个双键可采用Diels Alder反应切断 2020 3 26 75 H负离子等价试剂 NaBH4还原醛酮不还原酯LiAlH4还原所有羰基化合物两个试剂均不还原孤立双键 2020 3 26 76 练习一 a b 2020 3 26 77 醇衍生物的合成设计 醇的衍生物均可转化成醇再切断 2020 3 26 78 练习题 用反合成分析法设计下列化合物合成路线 2020 3 26 79 练习二 2020 3 26 80 练习二 2020 3 26 81 练习三 2020 3 26 82 练习四 2020 3 26 83 练习五 2020 3 26 84 练习六 Br 2020 3 26 85 烯烃的合成设计 醇脱水生成烯烃 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦 Wittig试剂 反应 2020 3 26 86 切断原则 4 多分支点添加 2020 3 26 87 练习七 2020 3 26 88 2020 3 26 89 芳香酮的合成设计 设计原理 Friedel Crafts反应 2020 3 26 90 2020 3 26 91 羧酸的合成设计 2020 3 26 92 2020 3 26 93 2020 3 26 94 2020 3 26 95 饱和烃的合成设计 2020 3 26 96 小结 2020 3 26 97 醇衍生物均可转化成醇进行设计 2020 3 26 98 羧酸衍生物可转化为羧酸进行设计 饱和烃可转换为烯烃或添加活化基再设计 2020 3 26 99 分子切断标准 1 最佳反应机理 2 最大步骤简化 3 最适反应试剂 2020 3 26 100 综合练习题 用反合成分析法设计下列化合物的合成路线 2020 3 26 101 综合练习讲解 2020 3 26 102 2020 3 26 103 2020 3 26 104 2020 3 26 105 2020 3 26 106 2020 3 26 107 二基团切断合成设计 羟基羰基化合物 不饱和羰基化合物1 3 二羰基化合物1 5 二羰基化合物 2020 3 26 108 羟基羰基化合物 2020 3 26 109 2020 3 26 110 不饱和羰基化合物 切割 切割 2020 3 26 111 2020 3 26 112 1 3 二羰基化合物 2020 3 26 113 能生成1 3 二羰基化合物的反应 羧酸酯与含 活泼氢酮 腈 酯化合物反应Claisen反应 分子间酯缩合反应 必需一个酯的 位有活泼氢 Dieckmann反应 分子内酯缩合反应 必需一个酯的 位有活泼氢 2020 3 26 114 Claissen缩合 b路线的对称性强 2020 3 26 115 2020 3 26 116 2020 3 26 117 2020 3 26 118 2020 3 26 119 2020 3 26 120 2020 3 26 121 1 5 二羰基化合物 1 5 二羰基化合物生成反应Michael反应 活泼亚甲基化合物和 不饱和羰基化合物碱催化加成活泼亚甲基化合物 丙二酸酯 氰乙酸酯 乙酰乙酸酯 乙酰丙酮 硝基烷类 不饱和羰基化合物 烯醛 烯 炔 酮 烯 炔 酯 烯腈 烯酰胺 不饱和硝基化合物 对醌类 杂环 不饱和烃类 2020 3 26 122 1 5 二羰基化合物 a b切断的选择原则 生成稳定的碳负离子 2020 3 26 123 2020 3 26 124 2020 3 26 125 2020 3 26 126 2020 3 26 127 不选择b切断的原因 1 中间体B的合成较A的合成难2 中间体A引入一个控制基COOEt 即利于烷基化的合成又利于Michael加成反应 2020 3 26 128 2020 3 26 129 Mannich反应 具活泼氢原子化合物 酮 醛 酸 酯 氰 硝基烷 炔 酚类及某些杂环 与甲醛 其它活性大的醛 及氨 仲氨 伯胺缩合反应 又称 氨甲基化反应 2020 3 26 130 2020 3 26 131 课堂练习 练习一 练习二 练习三 练习四 练习五 2020 3 26 132 练习讲解 2020 3 26 133 练习二 2020 3 26 134 2020 3 26 135 2020 3 26 136 非逻辑切断合成设计 1 2 二氧化合物 羟基羰基化合物1 2 二醇1 4 二氧化合物1 4 二羰基化合物 羟基羰基化合物1 6 二羰化合物 2020 3 26 137 1 2 二氧化合物 羟基羰基化合物合成设计 羟基酸类化合物 羟基羰基化合物 氨基酸合成设计1 2 二醇化合物合成设计 2020 3 26 138 羟基羰基化合物合成设计 羟基酸类化合物 COOH先转换成为等价合成子 CN 2020 3 26 139 2020 3 26 140 2020 3 26 141 2020 3 26 142 羟基羰基化合物 单取代炔 双取代炔 2020 3 26 143 2020 3 26 144 2020 3 26 145 方法2 苯偶联姻缩合反应 2020 3 26 146 2020 3 26 147 方法3 酯偶联姻缩合反应AcyloinCondensation 羧酸酯在醚 甲苯等惰性溶剂中经金属钠还原偶联生成 羟基酮 2020 3 26 148 2020 3 26 149 方法4 羰基 卤代后亲核变亲电 引入 OR 亲核 亲电 2020 3 26 150 氨基酸合成设计 2020 3 26 151 1 2 二醇化合物合成设计方法1 先转化成烯 再按烯进行反合成分析 2020 3 26 152 2020 3 26 153 2020 3 26 154 2020 3 26 155 方法2 利用酮还原成对称邻叔二醇 重排进行设计 2020 3 26 156 方法3 双键过氧化成环氧化物 增加亲电性 引进 OR 2020 3 26 157 2020 3 26 158 1 4 二羰基化合物合成设计 2020 3 26 159 极性反转方法 2020 3 26 160 Darzens反应 2020 3 26 161 酮应先转变成烯胺 再于 卤代酸反应 2020 3 26 162 2020 3 26 163 羟基羰基化合物合成设计 环氧乙基 亲电取代反应 2020 3 26 164 2020 3 26 165 利用官能团的转换可推演出多种方案 2020 3 26 166 2020 3 26 167 1 6 二羰基化合物合成设计 二羰基连接 2020 3 26 168 2020 3 26 169 小结 羟基酸类化合物 COOH转换为 CN 氨基酸类化合物 CHO NH3 CN 羟基羰基化合物 RCO变RCCH苯偶联姻缩合反应酯偶联姻缩合反应羰基 卤代引入 OR1 2 二醇化合物 转化成烯酮还原 重排烯过氧化成环引进 OR1 4 二羰基化合物 酮变烯胺 卤代酸 羟基羰基化合物 环氧乙基 亲电取代1 6 二羰基化合物 二羰基连接 2020 3 26 170 练习题 练习一 练习三 练习二 练习四 2020 3 26 171 习题解答一 2020 3 26 172 2020 3 26 173 理想合成路线 2020 3 26 174 2020 3 26 175 习题解答二 A B合成路线最佳 2020 3 26 176 杂原子化合物合成设计 醚类化和物 碳氧键切割 2020 3 26 177 2020 3 26 178 胺类化合物 先转化后切割 叔胺除外 酰胺 腈类化合物 硝基化合物 酮 2020 3 26 179 2020 3 26 180 2020 3 26 181 2020 3 26 182 2020 3 26 183 最经济的合成路线 2020 3 26 184 杂环化合物合成设计 从C Z键切割入手 2020 3 26 185 2020 3 26 186 2020 3 26 187 2020 3 26 188 饱和胺转化为酰胺切开 2020 3 26 189 烯胺结构可直接切割 2020 3 26 190 2020 3 26 191 2020 3 26 192 2020 3 26 193 2020 3 26 194 环状化合物合成设计 周环反应设计三环化合物合成设计四环化合物合成设计 2020 3 26 195 周环反应设计 吸电子基团 2020 3 26 196 2020 3 26 197 2020 3 26 198 2020 3 26 199 2020 3 26 200 三环化合物合成设计 方法一 卤代烃 碳环化法 2020 3 26 201 一般选择多分支点切割 碳负离子优先进攻取代基少的碳 2020 3 26 202 2020 3 26 203 方法二 烯过氧化法当烯烃为亲核性时 用过氧酸氧化当烯烃为亲电性时 用碱性过氧化氢氧化 RCO3HH2O2 2020 3 26 204 方法三 Darzens反应法 2020 3 26 205 方法四 硫内翁盐环氧化法 2020 3 26 206 方法五 碳烯试剂合成法 2020 3 26 207 2020 3 26 208 2020 3 26 209 四环化合物合成设计 2020 3 26 210 2020 3 26 211 2020 3 26 212 设计下列化合物的合成路线用反合成分析法 A C E F D B 2020 3 26 213 合成设计小结 一 分子考察结构特征分析 对称性 重复性 特殊性官能团分布官能团添加 O OH COOEt 找策略键 确定优先切割点酯 酰胺烯醚 醚烯胺 叔胺 仲胺C C多环分子公共原子间的键C C键多分叉点C OH的 位C C键 2020 3 26 214 找出反合成子 利用经典反应或特殊反应注意应用添加 转化找出潜在的反合成子找官能团关系 确定切割转换方式一基团切断醇 切割 CN C CRMgBr 转化为醛酮酯 切割 环氧乙烷 烯 醚 卤烃 醛 酮 酯的转化酸 转化为腈 R CN 酯 酰胺 酰氯 酸酐的转化二基团切断1 2二醇 烯控制氧化 过氧化 羟基羰基 酮变炔 羟变卤 苯偶联姻 酯偶联姻1 3切断 Claisen反应 Dieckmann反应 羟基羰基 Aldol反应 Reformatsky反应 不饱和羰基 Aldol反应1 4切断 烯胺 卤代酸酯 CN Michael反应 羟基羰基 环氧乙基 亲电取代反应1 5切断 Michael反应1 6切断 连接 合成设计小结 二 2020 3 26 215 讨论题1 2020 3 26 216 2020 3 26 217 D 用反合成分析法设计下列化合物的合成路线 2020 3 26 218 讨论题2 2020 3 26 219 合成路线1 2020 3 26 220 讨论题2 2020 3 26 221 合成路线2 2020 3 26 222 反应选择性分类化学选择性 chemoselectivity 区域选择性 regioselectivity 立体选择性 stereoselectivity 选择性控制方法反应物的选择性控制试剂与条件选择性控制官能团选择性保护反应位点选择性活化 第四节选择性控制合成设计 2020 3 26 223 反应选择性分类 化学选择性 chemoselectivity 官能团反应活性大小产生的选择性区域选择性 regioselectivity 不对称官能团产生的周围不同反应位点的选择立体选择性 stereoselectivity 同一反应位点产生不同立体异构产物的选择分为 非对映选择性 diastereoselectivity 对映选择性 enantioselectivity 2020 3 26 224 化学选择性 chemoselectivity 官能团反应活性大小产生的选择性不同官能团的反应选择性同一官能团不同化学环境的选择性 2020 3 26 225 一个官能团在同一体系生成不同产物的控制 2020 3 26 226 区域选择性 regioselectivity A B C D不对称官能团产生的周围不同反应位点的选择立体选择性 stereoselectivity A C B D同一反应位点产生不同立体异构产物的选择 2020 3 26 227 选择性控制方法 反应物的选择性控制 受限制 2020 3 26 228 1 20 2020 3 26 229 试剂和反应条件选择性控制 最重要 氧化烯丙醇 氧化仲醇 2020 3 26 230 官能团选择性保护 2020 3 26 231 反应位点选择性活化 2020 3 26 232 选择性保护参阅 现代有机合成化学 选择性有机合成反应和复杂有机分子合成设计 20 53页 羟基的选择性保护生成酯类保护基常用酯类保护基 tBuCO Piv PhCO MeCO CICH2CO酯类保护基的除去 tBuCO PhCO MeCO CICH2COtBuCO除去 KOH MeOH LiAlH4 DIBAL KBHET3PhCO除去 NaOHMeCO除去 K2CO3 NH3 Et3N iPr2NEt 肼 胍CICH2CO除去 硫脲 吡啶水溶液 NH3 MeOH H2NCH2CH2SH H2NCH2CH2NH2 PhHNCH2CH2NH2 糖类合成常用H2NNHC S SH dioxane iPr2NEt代替硫脲 2020 3 26 233 生成硅醚保护基常用硅醚保护基 Me3Si TMS Et3Si TES tBuMe2Si TBDMS或TBS iPr3Si TIPS tBuPhSi TBDPS 硅醚保护基的除去 酸稳定性 TMS 1 TES 64 TBDMS 20 000 TIPS 700 000 TBDPS 5 000 000 硷稳定性 TMS 1 TES 10 100 TBDMS TBDPS 20 000 TIPS 100 000 2020 3 26 234 生成烷基醚类保护基常用烷基醚类保护基 甲基醚 Me 苄基醚 Bn 对甲氧苄基醚 PMB 3 4 二甲氧苄基醚 DMB或DMPB 三苯甲基醚 Tr 叔丁基醚 tBu 烯丙基醚 Allyl 生成烷氧基醚类保护基常用烷氧基基醚保护基 甲氧基甲基醚 MOM 甲硫基甲基醚 MTM 甲氧基乙氧基甲基醚 MEM 卞氧基甲基醚 BOM 三甲硅基乙氧基甲基醚 SEM 四氢吡喃 THP 2020 3 26 235 氨基的选择性保护N 酰基氨基保护基 1 叔丁氧羰基 Boc 常用保护试剂