依西美坦国际多中心研究.ppt

1 依西美坦国际多中心研究 IES 成熟资料分析 2 引言 IES的合理性 3 IES设计的合理性 在辅助治疗中2种非交叉耐药的药物交替应用可以提高疗效研究证实 依西美坦对他莫昔芬治疗后的晚期患者是有效的 他莫昔芬治疗2年可以有效地降低复发和提高生存 他莫昔芬治疗的前两年益处最大 Kaufmann etal JClinOncol 2000 18 1399 1411 EarlyBreastCancerTrialists CollaborativeGroup Lancet 2005 365 1687 1717 4 0 20 40 60 80 100 120 140 160 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 总生存概率 周 OS 总生存 Kaufmann etal JClinOncol 2000 18 1399 1411 晚期乳腺癌患者达到所有的研究终点包括总生存 依西美坦应用于他莫昔芬之后是有效的 依西美坦 P value0 039 ENotReached M123 4周 醋酸甲地孕酮 5 为什么要先用2年他莫昔芬 复发率持续下降总的生存益处至少10年的后续益处 对骨代谢的保护作用降低血清胆固醇水平 EarlyBreastCancerTrialists CollaborativeGroup Lancet 1998 351 1451 1467 Clemons etal CancerTreatRev 2004 30 325 332 有效性 安全性 芳香化酶抑制剂还没有类似的资料 6 10年随访 2年他莫昔芬的长期有效性 EarlyBreastCancerTrialists CollaborativeGroup Lancet 1998 351 1451 1467 0 10 5 40 20 0 80 60 100 年 淋巴结 淋巴结 淋巴结 2 3 SD1 3 2p 0 06淋巴结 7 2 SD1 2 2p 0 00001 69 7 48 2 74 3 55 4 88 9 76 8 90 6 79 0 0 10 5 40 20 0 80 60 100 对照组 三苯氧胺 2年 年 淋巴结 淋巴结 淋巴结 5 6 SD1 3 2p 0 00001淋巴结 10 0 SD1 2 2p 0 00001 51 4 39 5 63 5 49 5 81 4 72 6 87 1 78 2 复发作为首发事件 死亡 三苯氧胺 2年 三苯氧胺 2年 三苯氧胺 2年 对照组 对照组 7 他莫昔芬治疗超过2年的局限性是什么 他莫昔芬最大益处是在治疗的前2年增加血栓栓塞增加妇科事件 EarlyBreastCancerTrialists CollaborativeGroup Lancet 2005 365 1687 1717 Clemons etal CancerTreatRev 2004 30 325 332 CoombesRC etal NEnglJMed 2004 350 1081 1092 有效性 安全性 8 他莫昔芬的最大益处在前2年 他莫昔芬与对照组相比复发率不同 EarlyBreastCancerTrialists CollaborativeGroup Lancet 2005 365 1687 1717 9 总结 IES试验的合理性 依西美坦应用于他莫昔芬后有效 他莫昔芬治疗超过2年的局限性 他莫昔芬治疗2年的益处 10 依西美坦序贯治疗模式的目的 时间 乳腺癌事件 未治疗 他莫昔芬 依西美坦 Note HypotheticalIllustration 11 IES的研究结果 12 他莫昔芬 依西美坦 他莫昔芬 随机分组 治疗后随访 2 3年 2 3年治疗研究 诊断 研究开始 共5年的内分泌治疗 IES试验设计 Coombes ASCO2006 56个月中位随访期超过99 的患者完成了治疗 超过2年的治疗后随访 13 IES 乳腺癌序贯辅助治疗的重要研究 双盲 前瞻性 随机试验4724例患者 20个协作组37个国家366个中心 Coombes ASCO2006 Intent to treat ITT population 14 IES入组标准 关键入组标准 他莫昔芬辅助治疗2 3年ER阳性或未明乳腺癌经证实为绝经后允许曾经化疗过关键的排除标准 ER阴性临床证实为局部复发或远处转移骨质疏松和 或骨质疏松所引发的骨折 Coombes ASCO2006 15 IES研究终点 主要终点 无病生存率 DFS 定义 乳腺癌复发对侧乳腺癌任何原因的死亡次要研究终点 总生存 OS 对侧乳腺癌长期的耐受性和安全性其他研究终点 无乳腺癌生存 BCFS 远处复发时间 TTDR Dataonfile PfizerInc 16 IES患者特点 Coombes ASCO2006 17 IES是可信的和实用的 是一项大规模 多国家 双盲的随机研究患者人口学资料均衡包括的患者类型反映了临床实际情况足够的55 7个月的中位随访期 包括超过2年的治疗后随访到2004年首次资料发表时90 的患者完成了治疗在超过40个国家依西美坦批准用于早期乳腺癌的治疗在主要的治疗指南上推荐使用 Coombes ASCO2006 18 IES的疗效 19 依西美坦提高无病生存了吗 Endoftreatment 意向治疗 HR 0 7695 CI 0 66 0 88 P value0 0001 354events2352atrisk 454events2372atrisk Coombes ASCO2006 依西美坦 三苯氧胺 2 5年3 2 1 6 4 9 5年3 4 0 1 6 8 绝对差异 95 CI 20 依西美坦如何达到不同的疗效终点呢 有利于他莫昔芬 有利于依西美坦 风险比例 95 CI ITT E 20 T 35 出现对侧乳腺癌时间 ER 不明 E 238 T 285 远处复发时间 无乳腺癌生存 无病生存 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 ER 不明 E 20 T 35 ITT E 249 T 297 ITT E 354 T 454 ITT E 289 T 374 ER 不明 E 277 T 361 ER 不明 E 339 T 438 0 75 0 65 0 87 0 75 0 64 0 87 0 82 0 69 0 98 0 56 0 33 0 98 0 76 0 66 0 88 0 76 0 65 0 88 0 83 0 70 0 98 0 57 0 33 0 98 Coombes ASCO2006 HR 95 CI 21 依西美坦提高无病生存吗 HR 0 7595 CI 0 65 0 87 P value0 0001 Endoftreatment ER 未明患者 Coombes ASCO2006 339events2296atrisk 依西美坦 他莫昔芬 438events2306atrisk 2 5年3 4 1 8 5 1 5年3 5 0 1 6 9 绝对差异 95 CI 22 依西美坦提高无病生存吗 Endoftreatment Coombes ASCO2006 HR 0 7695 CI 0 66 0 88 P value0 0001 354events2352atrisk 454events2372atrisk 依西美坦 他莫昔芬 意向治疗累计风险比例 23 依西美坦提高无病生存吗 Coombes ASCO2006 24 依西美坦减少首次复发事件吗 Coombes ASCO2006 首发事件数 局部复发 对侧乳腺癌 远处复发 他莫昔芬依西美坦 治疗期间发生的死亡 68 256 214 35 18 95 73 49 25 亚组分析显示依西美坦提高无病生存吗 0 74 0 58 0 95 0 71 0 59 0 84 0 74 0 62 0 89 0 76 0 61 0 95 0 75 0 64 0 87 0 79 0 55 1 14 0 76 0 63 0 92 0 74 0 60 0 92 0 79 0 61 1 03 0 68 0 54 0 85 0 83 0 64 1 07 0 74 0 64 0 85 CT chemotherapy AdjustedforNodalStatus ChemotherapyUse HRTUse 风险比例 95 CI 0 5 0 6 0 8 1 0 1 2 DFS Adjusted 年龄 70yrs 1153 年龄60 69yrs 1969 年龄 60yrs 1480 先前他莫西芬 2 5yrs 1838 先前他莫西芬 2 5yrs 2764 ER未明 560 ER 4042 先前化疗 1499 无先前化疗 3103 淋巴结阳性 2038 淋巴结阴性 2384 P 0 0001 HR 95 CI ER 未明 26 依西美坦能提高总生存吗 Endoftreatment Coombes ASCO2006 HR 0 8595 CI 0 71 1 02 P value0 08 222events2352atrisk 依西美坦 261events2372atrisk 他莫昔芬 2 5年0 8 0 4 1 9 5年1 2 1 5 3 9 绝对差异 95 CI 意向治疗 27 依西美坦提高总生存吗 Endoftreatment HR 0 8395 CI 0 69 1 00 P value0 05 Coombes ASCO2006 ER 未明 2 5years0 7 0 4 1 9 5years1 6 1 2 4 3 绝对差异 95 CI 210events2296atrisk 依西美坦 28 依西美坦提高总生存吗 Endoftreatment Coombes ASCO2006 HR 0 8595 CI 0 71 1 02 P value0 08 意向治疗 累计风险比例 29 依西美坦提高总生存吗 Coombes ASCO2006 Endoftreatment ER 未明 累计风险比例 210个事件2296atrisk 依西美坦 251events2306atrisk 他莫昔芬 HR 0 8395 CI 0 69 1 00 P value0 05 30 亚组分析显示依西美坦提高总生存吗 0 84 0 61 1 18 0 75 0 60 0 95 0 85 0 67 1 07 0 84 0 69 1 02 0 83 0 52 1 32 0 83 0 65 1 05 0 84 0 63 1 13 1 01 0 70 1 47 0 70 0 52 0 95 0 90 0 67 1 22 0 83 0 69 0 99 0 81 0 60 1 09 OS Adjusted 年龄 70yrs 1153 年龄60 69yrs 1969 年龄 60yrs 1480 先前他莫西芬 2 5yrs 1838 先前他莫西芬 2 5yrs 2764 ER未明 560 ER 4042 先前化疗 1499 未先前化疗 3103 淋巴结阴性 2038 淋巴结阳性 2384 风险比例 95 CI 0 5 0 6 0 8 1 0 1 2 1 5 CT chemotherapy AdjustedforNodalStatus ChemotherapyUse HRTUse Coombes etal ASCO2006 ER 未明 P 0 04 HR 95 CI 31 IES有效性总结 死亡率 17 P 0 05 17 P 0 04 调整后复发和死亡 25 P 0 0001 对侧乳腺复发 44 95 CI 0 33 0 98 远处转移 18 95 CI 0 69 0 98 序贯应用依西美坦可以减少以下风险 Coombes ASCO2006 对于ER 未明患者 32 依西美坦更有效吗 序贯使用依西美坦的患者提高了总生存和无病生存OSHR 0 83 P 0 05forER 未明DFSHR 0 75 P 0 0001forER 未明依西美坦在完成治疗后继续保持较好的疗效他莫昔芬治疗2 3年后序贯应用依西美坦提高了疗效大部分患者从序贯治疗中获益在56个月第一次成熟资料分析时包括重要的治疗后随访来自于里程碑研究 IES的依西美坦资料具有很高的科学价值 33 IES的安全性和耐受性 34 关键的安全性和耐受性问题 将患者已经耐受的药物他莫昔芬转换至新药依西美坦 患者能接受吗 这种转换能降低他莫昔芬相关的副作用发生吗 能否产生新的副作用 35 IES副作用总结 依西美坦通常耐受性很好两组由于副作用或患者拒绝而停止治疗的发生率相似7 30 依西美坦9 45 他莫昔芬严重的副作用罕见依西美坦与他莫昔芬序贯应用似乎使两药的副作用最小 Coombes ASCO2006 36 常见的副作用 最常见的副作用可能是由于雌激素消除的一般药理学作用大部分常见的副作用在两药之间没有不同 关节痛除外 DataonFile Pfizer 注 随访34 5月 统计学上显著性差异 治疗中出现的副作用 37 长期随访的安全性分析 在治疗过程中和随访过程中评价了安全性复发时删除在治疗组之间的安全性差异若P 0 01 即认为有显著性差异安全性分析是基于依西美坦组2320例和他莫昔芬组2338例患者所作出的 Coombes ASCO2006 38 心血管事件和血栓事件 22 1 v20 9 1 8 v1 8 1 0 v0 8 2 5 v2 4 1 9 v3 1 0 1 v0 1 9 9 v8 6 1 3 v0 8 11 3 v11 2 依西美坦v他莫昔芬 优势比 99 CI 血栓 其他 猝死 心血管意外 外周血管病 心衰 心绞痛 心梗 心肌缺血 所有的心血管和血栓事件 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 8 2 0 7 1 v6 5 Coombes ASCO2006 显著性差异 39 9 2 v7 2 骨骼肌肉和其他副作用 17 5 v14 6 7 0 v4 9 0 6 v0 4 0 6 v0 2 1 1 v1 3 5 0 v3 4 25 7 v20 3 20 8 v15 1 2 0 v1 1 2 5 v4 4 1 2 v0 3 2 8 v0 4 优势比 99 CI 骨骼肌肉痛 腕管 胃溃疡 抽筋 关节僵直 关节痛 关节炎 各型 骨质疏松 其他 腕骨 脊椎 髋骨 骨折 0 4 0 8 1 0 2 0 3 0 4 0 6 0 8 0 0 6 Coombes ASCO2006 依西美坦v他莫昔芬 显著性差异 40 妇科不良事件 6