细菌性脑膜炎.doc

细菌性脑膜炎包括：急性细菌性脑膜炎；结核性脑膜炎；真菌性脑膜炎一、急性细菌性脑膜炎急性细菌性脑膜炎为较常见的中枢神经系统感染，国外文献报道其发病率为 35/10万。迄今细菌性脑膜炎仍为成人及儿童中的严重感染性疾病。尽管目前已有众多有效的抗菌药物用于临床，但据报道其病死率仍可达 25%30%。因此早期诊断，正确的抗菌治疗是提高治愈率，降低病死率，减少后遗症的关键。【诊断及鉴别诊断】细菌性脑膜炎的诊断需根据流行季节、典型的临床症状、体征、诱发因素和脑脊液检查结果。凡患有肺炎、中耳炎、发生颅脑外伤或进行颅脑手术者，同时出现发热、头痛、神志改变、脑膜刺激症，脑脊液检查：压力增高，白细胞总数显著增高者 , 细菌性脑膜炎的诊断可基本确立。各种病原菌所致细菌性脑膜炎的临床表现大致相仿，因此在未获病原菌前，需详细询问病史、进行全面体格检查，并根据流行病学、诱发因素等推测可能的病原菌。起病于冬春季节、突发高热、寒战、头痛，体检发现皮肤粘膜瘀点、瘀斑者，需考虑脑膜炎奈瑟球菌引起的脑膜炎。继发于肺炎、中耳炎、鼻窦炎者以肺炎球菌脑膜炎多见。继发于上呼吸道感染、肺炎、鼻窦炎，尤其体弱儿童，需高度怀疑流感嗜血杆菌脑膜炎。各种原因引起的免疫缺陷和颅脑手术后行脑室引流者，较可能发生耐药革兰阴性杆菌如克雷伯菌属、大肠埃希菌、沙雷菌属或铜绿假单胞菌脑膜炎，耐药葡萄球菌属，尤其耐甲氧西林金葡菌（MRSA）或表葡菌（MRSE）也并不少见。（一）细菌性脑膜炎的治疗原则 1尽早进行脑脊液检查由于引起细菌性脑膜炎的病原菌种类繁多，尽快检出病原菌是细菌性脑膜炎治疗成功的关键，必须立即进行脑脊液和皮肤瘀点的涂片革兰染色以及血培养，同时尚需进行脑脊液的常规及生化检查。同时结合病史和体检资料、患者年龄、伴发疾病等开始经验治疗，获阳性培养结果后，根据药敏试验结果调整用药。 2选用杀菌剂中枢神经系统为人体防御免疫功能的薄弱区域，白细胞数少，体液免疫和细胞免疫功能显著降低，且缺乏特异抗体，因此应采用杀菌剂。氯霉素虽为抑菌剂，但脂溶性强，脑膜渗透好，高浓度时对流感嗜血杆菌、肺炎链球菌具杀菌作用，故可用于上述细菌所致的脑膜炎，但对大肠埃希菌等肠杆菌科细菌仅能起抑菌作用，所以不宜用氯霉素治疗革兰阴性杆菌引起的脑膜炎。 选用有效敏感的抗菌药物急性细菌性脑膜炎起病急，病情危重，在未获知细菌药敏结果前应根据感染的部位、场所、尤其本地区或本院细菌耐药性监测资料选用有效抗菌药物。肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟球菌是细菌性脑膜炎的常见病原菌，体外药敏结果显示，我国上述细菌对青霉素耐药率较低，故青霉素或氨苄西林仍可作为首选。近年来流感嗜血杆菌及其他革兰阴性杆菌耐药性明显增多，可选用头孢噻肟或头孢曲松第三代头孢菌素；引起颅内感染的金葡菌多发生在医院内，多数为甲氧西林耐药株，应选用去甲万古霉素或万古霉素。抗菌药物均应静脉内给药。 选用易透过血脑屏障的药物急性细菌性脑膜炎的治疗效果，除取决于抗菌药物的抗菌谱及抗菌活性外，药物能否透过血脑屏障及其在脑脊液中的药物浓度也是影响疗效的重要因素，抗菌药物对血脑屏障的通透性与药物的本身特性如脂溶性、离子化程度、分子大小、蛋白结合率、脑膜炎症程度等有关。抗菌药物在脑脊液中的浓度参见第一篇。 中枢神经系统局部用药应尽量避免鞘内给药应尽量避免，因可由于脑脊液内药物浓度过高而导致惊厥、昏迷等不良后果，而且通过腰穿给药药物亦不易分布至脑室系统。目前已有许多抗菌药物能很好地透过血脑屏障，在脑脊液内达到有效浓度，故鞘内给药现已很少采用。在少数情况下，如选用的药物脑膜通透性较差时，可同时予以鞘内注射。 制定合理的用药方案治疗急性细菌性脑膜炎时应大剂量静脉给药 ,务必使脑脊液中药物浓度长期超过药物对致病菌的较低杀菌浓度（ MBC）。给药后脑脊液中的药物峰值超过 MBC的 10倍时可使脑膜炎治愈率达到 90%以上。感染得到控制，炎症减轻。但血脑屏障的通透性也随之减低，进入脑脊液的药量亦随之减少，因此，脑膜炎患者病情好转后不应立即减少药物剂量。有条件者应在疗程中多次测定血清及脑脊液中的杀菌滴度(脑脊液至少按 1：8稀释后其中的药物浓度仍能超过 MBC)，但必须首先获得病原菌。 疗程急性细菌性脑膜炎的疗程因不同病原菌而异。流行性脑脊髓膜炎的疗程一般为 57天，肺炎链球菌脑膜炎在热退至正常后继续用药 1014天。革兰阴性杆菌脑膜炎复发率高，疗程至少 4周，继发于心内膜炎的链球菌属和肠球菌属脑膜炎疗程需 46周。（二）急性细菌性脑膜炎的经验治疗细菌性脑膜炎患者在接受治疗前，应仔细进行各种病原检查，包括脑脊液和淤点涂片、培养、血培养、血清学等。以确立病原诊断。在获知病原菌前，应根据病史、症状、体征作出初步临床诊断，立即开始抗菌药物经验治疗。急性细菌性脑膜炎较常见的致病菌为脑膜炎奈瑟球菌、肺炎链球菌及流感嗜血杆菌，可采用大剂量氨苄西林或氯霉素的联合治疗，或头孢呋辛；婴幼儿患者宜选用头孢噻肟、头孢曲松。新生儿脑膜炎的病原菌以 B组链球菌、大肠埃希菌、单核细胞增多性李斯特菌多见，可选用氨苄西林联合头孢噻肟、头孢曲松。医院获得性脑膜炎，如免疫缺陷者或颅脑手术后发生的脑膜炎，较可能由耐药革兰阴性杆菌如克雷伯菌属、大肠埃希菌、沙雷菌属、铜绿假单胞菌和不动杆菌属等引起，可选用头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶等第三代头孢菌素。颅脑手术后行脑室引流者，耐药葡萄球菌较多见，尤其耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）或表葡菌（ MRSE），可选用万古霉素或去甲万古霉素。（三）急性细菌性脑膜炎的病原治疗 1流行性脑脊髓膜炎流脑即脑膜炎奈瑟球菌脑膜炎，发病率为 0.60.9/10万，死亡率为 3%13%。较常见于儿童和年青人，流行性脑脊髓膜炎多发于冬、春季节，以每年的 24月为发病高峰季节。引起流行性脑脊髓膜炎的病原菌国外大多为 B组和 C组；我国 A组和 C组均可引起流行，以 A组多见。青霉素为治疗脑膜炎奈瑟球菌脑膜炎首选单用药物，成人剂量 800万1200万 u/天，儿童每日 20万40万 u/kg，新生儿每日 10万15万 u/kg，分 34次静脉滴注，氨苄西林亦可选用，成人剂量为 6g12g/天，儿童每日 150mg250mg/kg,新生儿每日 100mg150mg/kg，分次静脉滴注。青霉素过敏者可选用氯霉素，但因其具有血液系统毒性反应，且新生儿不宜应用，故目前应用渐趋减少，但青霉素过敏者及经青霉素治疗无效患者，或系青霉素耐药株 (MIC0.1mg/L)所致感染，可选用头孢曲松或头孢噻肟治疗，成人剂量前者为每日 4g，分 2次，后者每日 6 8g，分 34次，均为静脉滴注。磺胺药亦可应用，如用药 48h后，症状、体征持续存在，细菌涂片仍阳性，则应改用青霉素或第三代头孢菌素。 2肺炎链球菌脑膜炎肺炎链球菌脑膜炎多发于冬、春季节，发病率为 1.1/10万，约占细菌性脑膜炎的 47%。常继发于中耳炎、乳突炎、肺炎等疾病，少数病人也可继发于颅脑外伤和脑外科手术后脑脊液渗漏者以及脾切除、慢性肝病、肾病、恶性肿瘤、糖尿病等患者。本病主要累及 6岁以下儿童及老年人，脑膜炎症反应剧烈，常可形成粘连，造成脑水肿或失语、偏瘫等后遗症。如不及时给于适当的抗菌药物治疗，病死率可高达 19%26。国内肺炎链球菌对青霉素多数仍甚敏感（青霉素 MIC1mg/L），可选用万古霉素或去甲万古霉素，亦有报道选用氯霉素有效者，但仍有治疗失败者。 3流感嗜血杆菌脑膜炎流感嗜血杆菌脑膜炎的发病率为 0.20.9/10万,据美国以往的文献报道，其发病率占细菌性脑膜炎的 45%48%，但近年来由于流感疫苗的广泛应用，流感嗜血杆菌脑膜炎的发病率已明显下降，据近期的报道其发病率仅占脑膜炎中 7%，病死率为 3%6%。本病多见于 1月5岁以下的儿童，以 612月者较常见。90%以上的流感嗜血杆菌脑膜炎由 B组流感嗜血杆菌引起。多数患者具有如中耳炎、鼻窦炎、会厌炎、肺炎、糖尿病以及脾切除等基础疾病。本病全年均可发病，以秋、冬季节发病率为高。敏感菌株所致感染以往选用氨苄西林或氯霉素，或两者联合，待细菌药敏结果获知后再停用其中之一。近年来，国外某些地区的流感嗜血杆菌可产生内酰胺酶而对氨苄西林耐药，美国报道产酶株为 33%，西班牙高达 50，在此种情况下治疗耐药流感嗜血杆菌所致的脑膜炎宜采用头孢噻肟或头孢曲松。虽然头孢呋辛在脑膜炎症时脑脊液中亦可达一定的药物浓度，但脑脊液中细菌清除缓慢，并有病情加重的报道，故目前头孢呋辛已不再推荐用于流感嗜血杆菌所致脑膜炎。 4葡萄球菌脑膜炎金葡菌脑膜炎在新生儿多继发于脐带或皮肤感染，约 35的病人可发生于颅脑外伤、神经外科手术后；表葡菌脑膜炎多发生于脑脊液分流术后，约 20%病人可继发于其他部位的感染，包括心内膜炎及脊髓旁的感染。金葡菌脑膜炎的病死率可高达 14%70%。根据金葡菌耐药机制的不同，选用药物亦不同。产青霉素酶金葡菌感染宜采用耐酶青霉素如苯唑西林或氯唑西林，因其血脑屏障通透性较差，可辅以庆大霉素鞘内注射。青霉素过敏患者亦可采用万古霉素或万古霉素和利福平联合等。所有内酰胺类药物对耐甲氧西林金葡菌感染皆无疗效，应首选万古霉素，并根据情况与磷霉素或利福平等联合应用。表葡菌脑膜炎抗感染药物的选用与金葡菌脑膜炎同。 5革兰阴性杆菌脑膜炎革兰阴性杆菌脑膜炎主要发生于医院内，病原菌大多为大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、铜绿假单胞菌等。常发生于神经外科手术后、慢性中耳炎、长期应用广谱抗生素及免疫抑制剂等患者、新生儿、老年人有严重基础疾病者。病死率可高达 5075。革兰阴性杆菌脑膜炎应首先采集有关标本检测病原菌，并立即开始经验治疗，获知病原菌后应作药敏测定，据以调整给药方案。可选用的药物有：氨基糖苷类：庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等，但此类药物透入脑脊液有限，故需与内酰胺类药物联合应用；内酰胺类，如哌拉西林；头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、氨曲南等；美罗培南可用于治疗耐药革兰阴性菌所致感染。铜绿假单胞菌脑膜炎病情危急，治疗更应积极，宜采用较大剂量对铜绿假单胞菌具抗菌活性的内酰胺类抗生素，如头孢他啶或美罗培南联合氨基糖苷类或环丙沙星静脉给药。疗程需 21天以上。 6B组链球菌脑膜炎 B组链球菌脑膜炎发病率为 0.30.4/10万，多见于新生儿中，约 52%感染发生于出生后 1月内。本病也可发生于成年人，但 43%的成人患者均有基础疾病，包括孕妇、产妇、糖尿病、酗酒、肝、肾功能不全、应用糖皮质激素等患者，尚有孕妇、产妇。病死率可达 7%27%。治疗 B组链球菌脑膜炎的首选药物为大剂量青霉素或氨苄西林，联合氨基糖苷类药物；头孢噻肟、头孢曲松也可作为替代的选用药物。对内酰胺类药物过敏的患者可选用去甲万古霉素或万古霉素。疗程 1014天。 7产单核细胞李斯特菌脑膜炎李斯特菌脑膜炎发病率为 0.2万1.0/10万，约占细菌性脑膜炎的 8%。病死率约为 15%29%。引起细菌性脑膜炎的李斯特菌 80%为 1/2b和 4b血清型。10%以上的李斯特菌脑膜炎患者发生于 1岁以下的新生儿，60岁以上的老人也较常见，尤其酗酒、肿瘤以及应用糖皮质激素和 HIV感染者。李斯特菌脑膜炎的治疗首选大剂量氨苄西林，联合氨基糖苷类药物。青霉素过敏者可选用 SMZ-TMP。体外药敏及动物试验结果显示美罗培南对李斯特菌有效，但临床经验少。头孢菌素类对李斯特菌均无抗菌活性，去甲万古霉素或万古霉素体外药敏试验对李斯特菌具有抗菌作用，但临床疗效并不满意。 8厌氧菌脑膜炎较少见，本病多数病人均继发于邻近组织的感染，如中耳炎、鼻窦炎、会厌炎、脑脓肿、头和颈部的手术、恶性肿瘤或手术部位的感染，多数病人可为复数菌感染。成人厌氧菌脑膜炎者，多伴有基础疾病，如免疫抑制剂治疗、中枢神经系统肿瘤或手术。厌氧菌脑膜炎的治疗，首选甲硝唑，其厌氧菌抗菌活性强，脑脊液中浓度高，为治疗本病的有效药物，成人剂量 2g/天，分次静滴。氯霉素、哌拉西林亦可作为选用药物。如能除外脆弱拟杆菌感染则可采用大剂量青霉素。 9其他细菌性脑膜炎及经不规则抗菌治疗的脑膜炎草绿色链球菌和肠球菌属心内膜炎患者可能继发脑膜炎，前者的治疗同肺炎链球菌脑膜炎，后者须加用氨基糖苷类。经不规则治疗的脑膜炎患者病原不易查明，但发病前常有明确诱因，如腰椎穿刺、颅脑外伤、脑脊液鼻漏、耳漏等。鉴于脑膜炎常见的致病菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等，故可采用氨苄西林或大剂量青霉素与氯霉素的联合疗法，无效时可用哌拉西林或头孢噻肟或头孢曲松，并合用氨基糖苷类。 10其他螺旋体所致脑膜炎较常见发生于梅毒感染后 2年内，其发生率占梅毒患者的 0.3%2.4%, 本病常见于 HIV感染者,约 1.5%的 AIDS病人可发生螺旋体的颅内感染。螺旋体脑膜炎首选青霉素，青霉素过敏者也可选用氯霉素。【预防】细菌性脑膜炎的预防首先在于抗感染药物根治邻近组织的感染，如中耳炎、鼻窦炎、乳突炎等，对于与病人密切接触者或高危人群如老人、免疫功能缺陷者及出生 48个月未完成疫苗注射的儿童或未注射疫苗的成人或家庭成员可采用药物预防流感嗜血杆菌脑膜炎。利福平每日 20mg/kg,（不超过 600 mg/日），疗程 4天，也有人主张用 2天。未接种疫苗的婴幼儿需补种。在流行性脑脊髓膜炎流行时对重点机构（托儿所、部队）、学校等中密切接触者及患者家庭中的儿童，给予磺胺嘧啶成人每日 1g2g,儿童 0.5g1g,分 2次口服 3d，若为磺胺嘧啶耐药株，可改用利福平成人剂量每次 450mg 600mg，儿童 10mg/kg（1岁 5mg/kg），每 12h1次，共 4次，也可选用环丙沙星（成人）口服 500mg单剂，或头孢曲松 250mg，单剂肌内注射， 15岁以下儿童头孢曲松剂量为 125mg。对于复发性急性中耳炎患者，可选用 SMZ/TMP，或阿莫西林 20mg/kg，每日 1次口服。脑脊液鼻溢或耳溢患者易发生复发性肺炎链球菌脑膜炎，可给予青霉素 G或氨苄西林（阿莫西林）或 SMZ/TMP，并建议每 6年注射肺炎球菌疫苗一次。新生儿易发生 B组溶血链球菌脑膜炎，尤其是早产儿（孕期 37周，产程中发热 38，羊膜早破 18h者，以及孕期中曾有 B组溶血链球菌菌尿症者，均需预防应用抗感染药物，推荐药物为青霉素每日 5万 u/kg,分 2次肌内注射，疗程 510d。二、结核性脑膜炎至今成人结核性脑膜炎的病死率仍在15%左右，3岁以下儿童患者的病死率可高达 18%55%，主要由于未能早期诊断和及时治疗，致使患者的预后差。目前易透过血脑屏障治疗结核性脑膜炎的药物有异烟肼和吡嗪酰胺，在脑脊液中药物浓度与血药浓度相仿，利福平对血脑屏障的穿透性次于上述两药，但仍可达有效脑脊液浓度。链霉素因透入脑脊液浓度有限，且结核分枝杆菌对其耐药者明显增多，因此结核性脑膜炎的治疗应包括异烟肼、吡嗪酰胺和利福平三联，也有再加用乙胺丁醇四联治疗者，但如结核分枝杆菌系前三种药物敏感株，则不需加用乙胺丁醇，或患者系小儿，对视力改变无法监测时，也不宜联合应用乙胺丁醇。结核性脑膜炎的治疗剂量宜略高于一般治疗量，异烟肼的成人剂量为 600mg 900mg/天，儿童每日 20mg/kg，静脉滴注一个月后改为成人 400mg/天，儿童每日 10 mg/kg。利福平的成人剂量为 450mg 600 mg/天，儿童为每日 10mg/kg，每日 1次空腹顿服，若与异烟肼同用，应注意肝脏损害。吡嗪酰胺的成人剂量为 2g/天，每日 1次顿服，疗程 2个月后，可减量为隔日口服 1次，每次 2 g；乙胺丁醇成人剂量为 1 g/天，分 2次口服，病情稳定后改为 0.75 g/天，用药过程中需注意球后视神经炎等不良反应。结核性脑膜炎的总疗程至少需 1年，但吡嗪酰胺一般宜限于早期 4个月内应用。目前大多主张在抗结核治疗基础上并用肾上腺皮质激素，常用地塞米松 510mg/天静脉滴注或强的松 30mg40mg/天口服，疗程 48周，病情稳定后渐减量至停药。三、真菌性脑膜炎真菌性脑膜炎中以隐球菌属所致者为多见，其次为球孢子菌属，其他少见的致中枢神经系统感染的真菌尚有念珠菌属、曲霉属、孢子丝菌、组织胞浆菌、放线菌属、诺卡菌属，某些真菌除致脑膜炎外，并可形成脑脓肿。隐球菌脑膜炎初始治疗方案首选仍为两性霉素 B去氧胆酸盐（以下简称两性霉素 B）与氟胞嘧啶的联合，两药联合后剂量均可略减，即两性霉素 B每日 0.60.7mg/kg，氟胞嘧啶每日 100150mg/kg，尚宜辅以两性霉素 B鞘内给药。免疫功能正常者按上述方案治疗后