弥漫性血管内凝血(DIC)诊疗新进展.pptVIP

弥散性血管内凝血诊断与治疗及新进展 弥散性血管内凝血概念 弥散性血管内凝血 DisseminatedIntravascularCoagulation DIC 传统定义 一般以MullerBerghdus在1995年论述为准 DIC为一种获得性综合征 其特征是血管内凝血导致血管内纤维蛋白形成 在此过程中可伴有继发性纤溶活化或伴有纤溶受抑制 弥散性血管内凝血概念 2001年ISTH SSCDIC专业委员会提出 DIC是指不同原因所致丧失局限性的血管内凝血激活为特征的获得性综合征 其可以来自或引起微血管体系损伤 如果这种损伤严重 则可导致多器官功能障碍综合征 本质 是一种系统和微血管栓塞症 一种血栓 出血性综合征 其发生与凝血因子和血小板的激活以及凝血 抗凝 纤溶系统失调有关 我国弥散性血管内凝血诊疗指南 2006 弥散性血管内凝血是在某些严重疾病基础上 由特定诱因引发的复杂的病理过程 致病因素引起人体凝血系统激活 血小板活化 纤维蛋白沉积 导致弥散性血管内微血栓形成 继之消耗性降低多种凝血因子和血小板 在凝血系统激活的同时 纤溶系统亦可激活 或因凝血启动而致纤溶激活 导致纤溶亢进 临床上以出血 栓塞 微循环障碍和微血管病性溶血等为突出表现 新概念的特点 强调了微血管体系 DIC即可由微血管体系损伤而引起 亦可导致微血管体系的损伤不同原因所致的DIC终末损害为MOFF DIC只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节未强调纤溶为DIC的必备条件 因纤溶属继发性 且DIC早期多无纤溶现象 DIC的分类 非显性 non over DIC 即止血功能处于代偿状态的DIC 或pre DIC 显性 over DIC 即止血功能处于失代偿状态的DIC可控显性DIC 系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性 当原发病因迅速消除时 内皮调节网络可立即恢复非控制显性DIC 系指微血管体系调节功能除压抑之外 并有调节网络的降解或破坏 如败血症 严重创伤 易诱发DIC的原发性病症 1 感染性病症由感染所诱发的DIC占总发病数的30 43 2 恶性肿瘤发病约占DIC总发病的24 34 3 病理产科发病约占DIC总发病数4 12 4 手术及创伤发病约占DIC总发病数的1 15 医源性病症 1 药物多种解热镇痛药 某些生物及酶制剂 纤溶抑制剂 皮质激素和少数抗生素等 2 大型手术及其他医疗操作 3 肿瘤治疗 4 医疗过程中的意外 如溶血性输血反应 革兰阴性菌等污染性输入 某些中药及在大量非等渗性液体输注所致的严重溶血反应等 弥散性血管内凝血临床表现 出血倾向休克或微循环衰竭微血管栓塞微血管病性溶血原发病的临床表现 出血 DIC常见出血部位依次是 皮肤 消化道 阴道 口 鼻及泌尿道 DIC出血特点 自发性 多发性出血 部位可遍及全身 DIC特殊体征 出血点 紫癜 血泡 周围性紫癜 爆发性坏疽 外科伤口出血 外伤伤口出血 静脉穿刺部位出血 动脉渗血 皮下血肿 2 低血压 休克或微循环衰竭 DIC所致休克的特点有 起病突然 出血倾向 多器官功能衰竭 顽固 3 微血管栓塞 因若广泛的脏器栓塞 导致多器官功能衰竭则后果严重 抢救成功机会大减 肺微血栓表现呼吸浅快 低氧血症 肾微血栓表现为少尿 脑组织受累表现为神志模糊 嗜睡与昏迷等 DIC时各组织器官栓塞发生率 4 微血管病性溶血 这种微血管病性溶血的临床特点是 多数缺乏典型急性血管内溶血的表现 进行性贫血 或血红蛋白进行性下降 红细胞破坏 DIC诊断常用分子标志 凝血酶调节蛋白 TM PreDIC时 TM明显升高 与正常对照及仅有DIC基础疾病而无DIC发生倾向者比较有显著性差异 组织型纤溶酶原激活剂 t PA 及纤溶酶原活化剂抑制物 1 PAI 1 均产生于内皮细胞 是诊断PreDIC敏感指标之一 DIC诊断常用分子标志 凝血酶片段1 2 F1 2 是凝血酶原在凝血活酶的作用下 最早释放的片段它的存在标志凝血活酶已经形成 凝血酶原的激活已经启动 约97 PreDIC患者血F1 2升高 纤维蛋白肽A FPA 是纤维蛋白原在凝血酶的降解作用下 释放的第一个肽片段 PreDIC患者FPA显著升高 DIC诊断常用分子标志 可溶性纤维蛋白单体复合物 SFMC 纤维蛋白单体与FDP结合形成SFMC SFMC是凝血及纤溶激活的重要标志物 组织因子 TF 及组织因子途径抑制物 TFPI PreDIC时TF显著升高 但TFPI水平变化不大 故TF TFPI值增大 DIC诊断常用分子标志 凝血酶抗凝血复合物 TAT 是凝血酶按1 1比例与抗凝血酶结合形成的复合物 是凝血酶生成的早期分子标志 D 二聚体 为交联纤维蛋白的特异性降解产物 纤溶酶 纤溶酶抑制物 PIC DIC诊断标准 2001年全国第五届血栓与止血会议标准一般诊断标准1 存在易于引起DIC基础疾病 如感染 恶性肿瘤 病理产科 大型手术及创伤等2 有下列2项以上临床表现 1 多发性出血倾向 2 不易以原发病解释的微循环衰竭或休克 3 多发性微血管栓塞症状 体征 4 抗凝治疗有效 DIC诊断标准 3 实验室检查符合下列标准 同时有三项以上异常 1 PLT 100 10E9 L或进行性下降 2 纤维蛋白原 1 5g L或进行性下降 或 4 0g L 3 3P试验阳性或FDP 20mg L或D 二聚体水平升高 性 4 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化或APTT延长10秒以上 5 疑难或其他特殊患者应有下列2项异常 凝血酶原片段1 2 F1 2 凝血酶 抗凝血酶复合物 TAT 或FPA水平升高 SFMC水平升高 PAP水平升高 TF水平增高 阳性 或TFPI水平下降 DIC诊断标准 肝病合并DIC实验室诊断标准1 PLT 50 10E9 L或有2项以上血小板活化产物 血小板球蛋白 TG 血小板第四因子PF4 TXB2 血小板P选择素GMP 140 升高 2 纤维蛋白原 1 0g L 3 血浆因子 C活性 50 4 凝血酶原时间延长5秒以上或呈动态性变化 5 3P试验阳性或FDP 60mg L或D 二聚体水平升高 6 血浆凝血激活分子标志水平升高 1 F1 2 2 TAT 3 FPA 4 SFMC DIC诊断标准 白血病并发DIC实验室诊断标准1 PLT 50 10E9 L或进行性下降或血小板活化 代谢产物水平升高 2 纤维蛋白原 1 8g L 3 3P试验阳性或FDP 40mg L或D 二聚体水平升高 4 凝血酶原时间延长3秒以上或进行性延长或APTT延长10秒以上 5 抗凝血酶 AT 活性 0 6或PC活性降低 6 血浆纤溶酶原PLG Ag 200mg L 7 血浆凝血激活分子标志水平升高 1 F1 2 2 TAT 3 FPA 4 SFMC DIC诊断标准 基层医院DIC实验室诊断参考标准同时有下列3项以上异常 1 PLT 100 10E9 L或进行性下降 2 纤维蛋白原 1 5g L或进行性下降 3 3P试验阳性或FDP 20mg L 4 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化 5 外周血破碎红细胞比例 10 6 红细胞沉降率 10mm h 前DIC诊断标准 1 存在易致DIC的基础疾病 2 有下列1项以上临床表现 1 皮肤 黏膜栓塞 灶性缺血性坏死及溃疡形成等 2 原发病的微循环障碍如皮肤苍白 湿冷 紫绀等 3 不明原因的肺 肾 脑等轻度或可逆性脏器功能障碍 抗凝治疗有效 前DIC诊断标准 3 有下列3项以上实验室异常 1 正常操作条件下采集标本易凝固 或PT缩短3秒以上 APTT缩短3秒以上 2 血浆血小板活化产物如 TG PF4 TXB2 GMP 140含量增加 3 凝血激活分子标志水平升高 F1 2 TAT FPA SFMC 4 抗凝活性降低 AT活性降低 PC活性降低 5 血管内皮细胞分子标志物升高 内皮素 1 ET 1 血栓调节蛋白 TM 慢性DIC实验室诊断 1 临床存在易致慢性DIC的基础疾病 如恶性肿瘤免疫性疾病 慢性肾病及肺部疾病等 2 有下列1项异常 1 反复出现的轻度微血管栓塞症状及体征 如皮肤 黏膜的灶性缺血性坏死及溃疡形成等 2 反复出现的轻度出血倾向 3 原因不明的一过性肺 肾 脑等脏器功能障碍 4 病程超过14天 慢性DIC实验室诊断 3 实验室检查符合下列条件 1 血小板黏附或聚集功能或有2项以上血浆血小板活化产物 TG PF4 TXB2 P 选择素 水平升高 2 血浆2项以上凝血激活标志物 F1 2 TAT FPA SFMC 水平增高 3 3P试验阳性或FDP 60mg L或D 二聚体水平较正常升高 阳性 4倍以上 4 血小板 纤维蛋白原半衰期缩短或转换速度加快 5 血管内皮细胞分子标志物 ET 1 TM 水平升高 DIC分型 DIC分型 DIC分型 根据DIC发生原因可分为 1 产科型DIC2 败血症型DIC3 急性白血病型DIC DIC临床分期 1 临床前期 前DIC 2 早期 高凝期 3 中期 低凝期 4 晚期 纤溶亢进期 DIC诊断专业委员会制定全球化记分系统 表1可能伴显性DIC的临床情况 脓毒血症 严重感染 任何微生物 创伤 多发性损伤 神经损伤 脂肪栓塞 器官毁坏 严重胰腺炎 恶性肿瘤 实体瘤 骨髓增殖 淋巴增殖 恶性疾病 产科不幸 羊水栓塞 胎盘早剥 血管异常 Kasabach Merrit综合征 大血管瘤 严重肝衰竭 严重中毒或免疫反应 蛇咬伤 药物 输血反应 GVHD 表2显性DIC记分诊断方案 1 危险估算 患者有无导致显性DIC的基础疾病 2 进行 BPC PT Fib sFb FDPs 3 记分 BPC 100 0 100 1 50 2 Fb相关产物标记物 sFb FDPs PT延长 3s6s 2 Fib水平 1 0g L 0 1 0g L 1 4 总记分如 5为显性DIC 每日重复记分1次 如 2 5提示为非显性DIC 非肯定性 每1 2日重复记分1次 无 0 中度 2 明显 3 表2非显性DIC记分系统的样板 1 危险估算 有无导致DIC的基础疾病 是 2否 0 2 主要标准 BPC 100 0 100 1 升高 1稳定 0下降 1 PT3s 1 sFb FDPs正常 0升高 1 3 特殊标准 AT正常 1降低 1 蛋白C PC 正常 1降低 1 TAT正常 1降低 1 4 总分 DIC治疗 DIC治疗原则 序贯性 及时性 个体性及动态性主要治疗包括 1 去除产生DIC的基础疾病及诱因 2 阻断血管内凝血过程 3 恢复正常血小板与血浆凝血因子水平 4 抗纤溶治疗 5 溶栓治疗 6 对症及支持治疗 近年来倾向序贯方式治疗 在前一项治疗未获满意疗效时进行下一项治疗 DIC治疗方案 一 治疗原发病及消除诱因原发病的治疗是终止DIC病理过程的最关键措施 某些诱因存在是促发DIC重要因素 如防治休克 纠正酸中毒 改善缺氧 保护和恢复单核 巨嗜细胞功能可预防DIC发生 发展 DIC治疗方案 二 抗凝治疗是阻断DIC病理过程最重要的措施之一 其目的在于抑制广泛性毛细血管内微血栓形成的病理过程 防止血小板和各种凝血因子进一步消耗 为恢复其正常血浆水平 重建正常凝血与抗凝平衡创造条件 抗凝治疗 一 肝素 最主要的抗凝治疗药物适应症 1 DIC早期 2 血小板及血浆凝血因子急剧或进行性下降 迅速出现紫癜 瘀斑及其他部位的出血倾向 3 明显多发性栓塞现象 4 顽固性休克伴有其他循环衰竭症状和体征 常规抗休克治疗效果不佳 抗凝治疗 对于感染性DIC 重症肝病所致的DIC及新生儿DIC时肝素使用目前仍存在争议 但感染性DIC在足量使用抗生素条件下 肝素有一定疗效 对于急性早幼粒细胞白血病 acutepromyelocyticleukemia APL 患者发生DIC时是否使用肝素仍未有定论 近年来比较推崇使用全反式维甲酸联合肝素治疗 但尚未有明确实验证实其有效性 抗凝治疗 肝素应用以低剂量静脉持续输注 5 10U kg h 为主 近年来部分学者认为超小剂量 1800 3100U d 皮下注射肝素治疗DIC安全有效 并可减少出血的发生 抗凝治疗 低分子肝素安全性和有效性明显优于普通肝素 因此可以考虑在DIC全程 包括低凝期和纤溶亢进期 使用 虽然国内外对此尚缺乏大规模的III期临床实验 但不少文献充分肯定了低分子肝素的作用 抗凝治疗 抗凝治疗 低分子肝素用法预防 每日50 100IU kg 一次或分二次皮下注射 疗程5 10天或更长 治疗 每日200IU kg 分二次皮下注射 用药间隔时间8 12小时 疗程5 8天 肝素有效指针 1 出血停止或逐步减轻 2 休克改善或纠正 3 尿量明显增加4 血小板 凝血因子恢复较慢 且受相关因子补充治疗影响 难以作为疗效检测指标评价 肝素过量处理主要是静脉注射或滴注鱼精蛋白 1mg鱼精蛋白可中和100U 1mg 标准肝素 抗凝治疗 抗凝治疗 二 抗凝血酶 AT 抗凝血酶 antithrombin AT 是循环中凝血酶的有效抑制物 能抑制凝血酶的增殖而不增加出血危险 故其用于治疗DIC是相当合理的 近来的动物和人体临床实验证明抗凝血酶也有抗炎的活性 降低C反应蛋白和白介素6水平 这些特性可以用于DIC特别是脓毒症致DIC的治疗 在一项 期临床实验中 使用AT 90 120U kg 超过4d的患者 28d生存率明显高于对照组 AT已被列为治疗脓毒症致DIC的一线治疗方案之中 抗凝治疗 二 抗凝血酶 AT 用法 首剂40 80 kg d 静脉注射 以后逐日递减 疗程5 7天 抗凝治疗 三 活化蛋白C APC 机制 1 抗凝作用 抑制病理凝血反应 防止血栓形成 2 抗炎作用 抑制单核细胞分泌TNF IL 6 下调TF的生成及释放 3 增强纤溶活性 4 其他 粒细胞与内皮黏附抑制 信号转导及基因转录 抗凝治疗 一项PROWESS proteinCwordwideevaluationinseveresepsis 的前瞻性 多中心实验表明APC能明显地减低28d病死率并能更快地纠正器官功能紊乱 一项大规模 随机 双盲的 期临床实验证实 rAPC对于病死率的降低作用不如预期效果 但能明显降低血中D 二聚体及IL 6的水平 可以减轻DIC的症状 改善多器官功能障碍综合征 multipleorgandysfunctionsyndrome MODS 但可能会增加出血率 抗凝治疗 活化蛋白C APC 使用方法 12 18ug kg h或24 30ug kg h持续静滴4天 适应症 APACHEII评分 25 脓毒症诱发的脏器功能障碍 脓毒症性休克 脓毒症诱发的急性呼吸窘迫综合征 acuterespiratorydistresssyndrome ARDS 禁忌症 活动性脏器出血 血小板 30 10E9 L 抗凝治疗 四 水蛭素为强力凝血酶抑制剂 主要用于急性DIC 特别是其早期 或血栓形成为主型DIC患者 最近的DIC动物实验及人临床前期实验证实 rH能削弱内毒素诱导的凝血激活 但对临床预后的影响尚无报道 用法 5ug kg h 持续静滴 疗程4 8日 抗凝治疗 五 其他抗凝新药1 DX90650 为特异性因子Xa抑制物 参考剂量 10 100ug kg 口服 每日2 3次 2 单磷酸磷脂A 可显著降低内毒素诱发DIC的发生率及严重程度 参考计量5mg kg 静脉滴注 1 2次 天 3 NafmestatMesilate NM 为人工合成的蛋白酶抑制剂 主要作用于外凝系统 降低 a活性介导因子 a活化 抗凝治疗 抗血小板药物血小板聚集及伴随的释放反应在血栓形成中具有重要作用 在DIC治疗中 抑制血小板聚集 活化及血小板促凝因子的释放具有重要意义 主要制剂 双嘧达莫 阿司匹林 苯磺唑酮 噻氯匹定 前列腺素I2等 DIC治疗方案 二 补充血小板及凝血因子DIC患者血小板和凝血因子的补充应在充分抗凝治疗基础上进行 主要制剂1 新鲜全血 可提供血小板和去除组织因子 钙离子以外的全部凝血因子 在心功能允许条件下一次输血800 1500ml 为避免因输血小板和凝血因子再次诱发或加重DIC 可在输血同时每毫升血 其他血制品一样 加入5 10U标准肝素 并计入全天肝素治疗总量 称 肝素化血液制品输住 补充血小板及凝血因子 2 新鲜血浆 FFP包含了DIC活性期中缺乏的凝血因子和抑制因子 从而阻断凝血因子的病理性激活 当有明显DIC相关性出血或纤维蛋白原浓度小于1 0g L时 可应用新鲜冰冻血浆15 20ml kg 补充血小板及凝血因子 3 纤维蛋白原 适用于急性DIC有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者 首剂2 4g 使血浆纤维蛋白原含量达到1 0g L以上为度 4 冷沉淀 当血中纤维蛋白原浓度小于0 8g L或PT超过正常对照1 5倍时 可应用冷沉淀1 2U 10kg 补充血小板及凝血因子 5 血小板当血小板数小于20 109 L 或小于50 109 L且有出血倾向时 应输注浓缩血小板1 2U 10kg 若病情未得到良好控制 应1 3d重复输注一次 补充血小板及凝血因子 6 其他凝血因子制剂 1 凝血酶原复合物 PCC 剂量20 40U kg 每次以5 GS稀释 要求30分钟内静脉滴注完毕 每日1 2次 2 因子 C浓缩剂 凝血因子VIII缺乏的血友病患者适用 每次20 40U kg 以缓冲液稀释 20分钟内静脉滴注完毕 每日1次 3 维生素K 在亚急性和慢性DIC作为一种辅助性凝血因子补充剂 补充血小板及凝血因子 重组活化因子VII recombinantfactorVIIactivated rFVIIa 主要用于那些对其他治疗措施效果不明显的严重出血患者 初始剂量为60 120 g kg 2 6h重复一次 实验证明对于治疗DIC患者的难治性出血可能有效 DIC治疗方案 三 纤溶抑制物抗纤溶制剂常用于出血的治疗 但DIC引起的出血一般不用抗纤溶制剂 纤维蛋白沉积是DIC的重要特征 其部分原因是纤溶不足 发生DIC后再用纤溶抑制剂似乎并不合适 只有在十分罕见的以原发或继发纤溶过度为主要临床特征时可例外 此情况见于与急性早幼粒细胞白血病有关的凝血病和一些继发于前列腺癌等恶性肿瘤的DIC患者 临床观察和一项随机对照临床研究显示在上述情况下用抗纤溶药物有效 纤溶抑制物 二 主要制剂1 氨基己酸 EACA 2 抗纤溶芳酸 PAMBA 3 氨甲环酸 止血环酸 4 抑肽酶 DIC治疗方案 四 溶栓治疗试验探索阶段 有认为 DIC是出血性疾病中唯一的溶栓治疗适应证 适应证 1 血栓形成为主型DIC 经前述治疗未能有效纠正者 2 DIC后期 凝血和纤溶过程已基本终止 而脏器功能恢复缓慢或欠佳者 3 有明显血栓栓塞或辅助检查证实者 针对凝血激活在血管内弥散的治疗 最近研究表明 与凝血块结合的凝血酶在血栓的增长中起重要作用 含有活化的凝血酶的微血栓可以在血液中循环 引起凝血系统激活过程在血管内形成时间或空间上的 弥散 因此阻断或抑制结合在纤维蛋白凝血块上的凝血酶也是治疗DIC的重要方法 针对凝血激