《速碧林培训》PPT课件.pptVIP

世界首创低分子肝素 Fraxparne i i NADROPARINCALCIUM 速碧林 低分子肝素钙 R 1963 JeanChoay发明肝素钙 1978 取得第一个制造作为抗栓药物的LMWH的专利 CHOAY 1985 速碧林 上市 用于血透的适应症1987 上市速碧林 用于普外科手术的血栓栓塞症的预防1992 骨科手术预防的适应症得到批准1993 速碧林 DVT治疗的适应症上市1997 速碧林 第一个提供安全套装注射器1998 速碧林 DVT治疗的一天一次剂型上市1998 速碧林 开拓急性冠脉综合症市场 速碧林 的研发和应用历史 M PetitouJ C LormeauJeanChoay1923 1993 1992年首先在中国注册 1995年在中国正式上市目前国内发表的速碧林 Fraxiparine 临床应用论文已达数百篇 对速碧林 Fraxiparine 疗效 安全性及优势作了广泛的验证 速碧林 独树一帜的低分子肝素 最早进入中国市场 目前中国医生使用最多 临床用药经验最广泛的低分子肝素 IMSdata 在血栓领域葛兰素史克制药有限公司具有独特的系列产品名称 速碧林 速碧林多剂型 FraxiparineMultidosevial 速碧林浓缩剂 FraxiparineForte Arixtra 即将上市的划时代的 全新的抗凝药物 速碧林 独树一帜的低分子肝素 高科技 人性化的先进装置独特气泡设计 保证所有药物进入体内 剂量更准确唯一附有安全套装的低分子肝素 避免交叉感染 更安全针头长1厘米 保证药品准确到达皮下剂型更全 给药方便备有不同规格的预灌装注射器 0 3ml 0 4ml 0 6ml 适应不同体重 更节省费用皮下注射 给药极为方便 速碧林 独树一帜的低分子肝素 动脉内皮受损后 血小板聚集 红细胞黏附 形成血栓 血栓形成 生理性止血过程 白色血栓 内皮损伤 胶原 组织损伤 暴露出组织因子TF XI XIa XIIa IX VII X Xa IIaIXaXaXIaXIIa 1 组织因子途径抑制物TFPI 2 抗凝血酶 凝血酶原 II 凝血酶 IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 纤维蛋白肽A 纤维蛋白多聚体 血栓调节蛋白 XIII XIIIa 3 蛋白质C系统 V VVIIIa 蛋白S tPAuPA PAI 交联的纤维蛋白多聚体 纤溶酶 纤溶酶原 纤维蛋白降解产物 D 二聚体 a2 抗纤溶酶 内 外凝血系统示意图 Xa 活化血小板 作用机理 速碧林 的抗凝活性主要的抗Xa活性 抑制Xa 抑制凝血酶 抑制Xa 抑制凝血酶 作用机理1 速碧林 与普通肝素分子量比较 15 000daltons FRAXIPARINEUH 100 10 9 8 7 Frequency 4500daltons 6 5 3 2 1 4 速碧林 Technicalbrochure Pharmacologyandpharmacokine 11 分子量 103dalton 作用机理 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变 Anti Xaactivity Anti IIaactivity 5 000 10 000 15 000 20 000 200 100 0 MW Acivity U mg 低分子肝素 与普通肝素特点比较 冯仁田 王福清 低分子量肝素的作用机制及其临床研究进展 中华生化药物杂志 1998 19 5 217 219 各种低分子肝素抗凝活性的比较 低分子肝素抗Xa 抗IIIXa平均分子量分子量范围 那屈肝素依诺肝素达肝素 3 2 12 7 12 0 1 450045005000 2000 80003000 80002000 9000 许俊堂 胡大一 如何理解低分子肝素在治疗不稳定性冠状动脉疾病随机对照试验中结果的不同 中国医药导刊 2000 2 3 19 22 药代动力学 静脉和皮下注射速碧林 100AXaICU kg 抗Xa活性的变化 皮下 静脉 药代动力学 静脉和皮下注射速碧林 100AXaICU kg 抗Xa活性的变化 皮下注射速碧林 100AXaICU kg 3 4小时达到最大抗Xa作用 持续18小时 药代动力学 皮下注射后生物利用度 24 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 生物利用度 UH7 500IU Fraxiparine7 500AXaICU 99 Fareedetal SeminThrombHemost1996 22 1 77 91 速碧林 的分子量 7500道尔顿的长链的比例最少 20 速碧林 低分子量代表抗 Xa 抗 IIa的比值较大 抗血栓的作用更强 5400道尔顿的链易与蛋白质结合而丧失部分抗栓活性 Fareedetal SeminThrombHemost1996 22 1 77 91 不同LMWH的长链所占比重情况 7500道尔顿 速碧林 速碧林 是皮下注射生物利用度最高的LMWH 灵长类模型 99 Harenberg在人类的研究中得到了相同的结果 1986 Fareedetal Haemostasis1988 18 S 3 15 速碧林 的生物利用度最高 速碧林在兔子的静脉血栓形成模型中皮下注射后的抗血栓活性最高 Fareedetal Haemostasis1988 18 S 3 15 速碧林 抗血栓活性最强 速碧林 皮下注射较高的抗Xa活性持续时间 速碧林抗Xa活性时间比达肝素持续更长 Collignonetal 1995 afterscadministration studyinhealthyvolunteers 速碧林 静脉注射后的粘膜出血时间最短 兔模型 Matthiassonetal 1995 粘膜出血时间 分钟 速碧林是与血小板相互作用最少的LMWH 这种结果具有重要的临床意义 正如 Fernandez 1986 研究已证实与血小板相互作用少则出血少 Fareedetal AnnNYAcadSci1989 556 333 353 速碧林 与血小板的相互作用最少 速碧林 在注射部位的局部耐受性最佳 AlbaneseC BellaniM LongattiS etal 两种皮下用低分子肝素 那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较 Currenttherapeuticresearch1992 51 3 60 50 40 30 20 10 0 血肿 肿胀 水肿 疼痛 灼热 瘙痒 P 0 05 P 0 01 图1 体征和症状出现的频率EN 依诺肝素 那屈肝素 依诺肝素20mg 依诺肝素40mg 研究目的 比较那屈肝素 速碧林 与低分子肝素钠盐耐受性的差异 研究方法 随机单盲交叉对照试验 入选患者分为三组 分别使用那屈肝素 速碧林 和两种剂量依诺肝素治疗每组随机入选60例病人 共计180例 FromtheFoodandDrugAdministrationStuartLNightingaleMDAssociateCommissionerforHealthAffairs JAMA1993 270 14 1672 FDAisalertingphysiciansandotherhealthprofessionalstoimportantconsiderationsintheuseofLMWHs mostparticularlytothefactthatLMWHscannotbeusedinterchangeably unitforunit withheparin norcanoneindividualLMWHbeusedinterchangeablywithanother FDA提请医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到 低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算 某一低分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用 结论 来自FDA的告诫低分子肝素是不能互相替代的 低分子肝素是不同的 InternalUSE 药理作用 速碧林 与普通肝素特点比较 不同低分子肝素的比较分析速碧林 的N NO含量远低于正常标准 亚硝酸化合物是一种致癌物质 因此其在低分子肝素中的含量应严格控制 速碧林在欧洲的法定控制标准是低于0 25ppm 亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子肝素的生产过程中所使用的一种物质 REFERENCES 1 M Mochizuki JournalofthePharmaceuticalSocietyofJapan120 10 997 1005 2000Oct 2 EuropeanPharmacopeia 4thEdition 2002 nadroparincalciummonograph 3 W Lijinsky MutationResearch443 129 38 1999 不同低分子肝素的比较分析 ppm partspermillion InternalUse 速碧林 拥有广泛的适应症 治疗性用药 1 已形成的深静脉栓塞的治疗2 联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞急性期的治疗预防性用药 在外科手术中 用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况 预防静脉血栓栓塞性疾病在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成 详细处方资料可向讲课代表现场索取 用药前请参照详细处方资料 使用用法 皮下注射速碧林 方法 患者易取卧位 用提供的注射器和针头 在远离伤口或压痛点的前外或后外侧腹壁注入皮下组织 左右交替 清洁注射点 用拇指和食指捏起皮肤呈皱褶 保持皮肤皱褶 垂直刺入针头至全部进入 回抽注射针栓 确信没有刺伤血管 然后注入速碧林 保持皮肤皱褶 并抽出针头 详细处方资料可向讲课代表现场索取 用药前请参照详细处方资料 治疗性用药剂量推荐 详细处方资料可向讲课代表现场索取 用药前请参照详细处方资料 速碧林 皮下注射 每天2次 每12小时1次 通常持续6天 剂量根据体重调整 同时联用阿斯匹林 剂量与用法 骨科手术预防DVT 骨科手术皮下注射每天一次速碧林 量体重 kg 术前至术后第3天术后第4天起 500 2ml0 3ml50 690 3ml0 4ml 700 4ml0 6ml 首剂应在术前12小时及术后12小时给予 此后每天一次 总共持续10天 剂量与用法 血透时预防血凝块形成 速碧林 过敏有低分子肝素引起的血小板减少症病史与凝血障碍有关的出血征象或增加出血危险性 除了非肝素诱导的弥漫性血管内凝血外容易出血的器质性病变 如活动性消化性溃疡 脑血管出血性意外急性细菌性心内膜炎 禁忌症 常规检查血小板计数慎用于肝功能不全 肾功能不全 难以控制的高血压 容易引起出血的器官病变严重肾功能不全者减量应用速碧林 速碧林 不可用于肌肉注射 应用注意事项 阿斯匹林 非类固醇类消炎药合用可增加出血危险性 应密切监测应用口服抗凝药 糖皮质类固醇和右旋糖酐患者 小心应用速碧林 由低分子肝素治疗转化为口服抗凝药治疗 注意临床监测 药物相互作用 出血 主要发生于其他危险因素并存的情况下偶有血小板减少症 血栓形成极少有注射部位皮肤坏死 偶有小血肿过敏性反应转氨酶增高 通常是一过性的 副作用 出血是过量的主要临床征象 应检查血小板计数和其他凝血指标轻度出血时速碧林 减量或推迟应用 一般不需要特别的治疗鱼精蛋白仅应用在严重的病例 鱼精蛋白主要中和速碧林 的抗凝作用 仍保留一些抗Xa因子活性 0 6ml硫酸鱼精蛋白大约中和0 1ml 2 500ICUAXa 速碧林 过量 不相容性 不能与其他制剂混和规格与包装 0 3ml 7 500ICUAXa 相当于3 075IUAXa 2支 盒0 4ml 10 000ICUAXa 相当于4 100IUAXa 2支 盒0 6ml 15 000ICUAXa 相当于6 150IUAXa 2支 盒贮藏 25 以下室温 1AXaICU速碧林 相当于0 41AXaIU WHO 1AXaICU速碧林 相当于0 38AXaIU 欧洲药典 唯一附有安全套装的低分子肝素 避免交叉感染 独特设计更考虑医护人员与家属的安全 您知道吗 每年每5个护士中有1个护士报告被针尖意外刺伤 RussellP reducingtheincidenceofneedlestickininjuries Profnurse1997 12 4 275 78 节省医疗费用 无需抗凝相关的实验室监测 节省相关实验室检查费用安全性高 出血危险性小 节省相关的治疗费用预防疾病疗效好 如深部静脉栓塞形成 节省发生并发症后的治疗费用治疗疾病疗效好 如治疗不稳定型心绞痛 避免发生心肌梗死后的相关费用针筒内特别设计的气泡可以保证药液安全进入体内而剂量不会损失 从而保证疗效 节省因剂量不准确而产生的治疗费用安全套装置避免交叉感染所发生的费用 方便病人院外自行注射 节省住院时间 降低总的住院费用多剂型选择 方便根据公斤体重调整 减少因此所产生的费用 第七届ACCP指南对LMWH治疗NSTEACS的建议 HarringtonRA BeckerRC EzekowitzM etal Antithrombotictherapyforcoronaryarterydisease theSeventhACCPConferenceonAntithromboticandThrombolyticTherapy Chest2004 126 3Suppl 513S 548S 2004Sep 在NSTEACS急性期治疗 较UFH更推荐使用LMWH Grade1B 不建议对LMWHs的抗凝作用进行常规监测 Grade1C NSTEACS患者前已经应用LMWHs 建议PCI中继续应用LMWHs Grade2C NSTEACS患者接受GPIIb IIIa阻断剂 较UFH更建议抗凝选用LMWH 第七届ACCP指南中进一步提升了低分子肝素在ACS中的应用地位 依靠其出色的抗凝活性 速碧林 有效治疗血栓栓塞性疾病 尤其是UA NQWMI FRAX I S研究显示 速碧林 治疗 2天的疗效和安全性与普通肝素相等 但更易操作 较少实验室监测 应用简单方便 局部耐受性良好 优于依诺肝素 结论 速碧林及竞争产品的注册包装 InternalUse 速碧林及竞争产品的注册包装 InternalUse 速碧林及竞争产品的注册包装 InternalUse Competitiveretail priceofFraxiparine Internalestimation ACSwithFraxiparineClinicalstudyanalysis Gurfinkel研究 速碧林 治疗不稳定心绞痛研究机构 阿根廷心脏病学和心脏血管外科研究院研究方法 前瞻性 随机 单盲的临床研究研究目的 明确在不稳定心绞痛急性期治疗剂量的速碧林 联合阿司匹林用药是否比阿司匹林单独应用或阿司匹林合用普通肝素更有优势美国心脏病学杂志 1995 26 313 8 Gurfinkel研究 速碧林 治疗不稳定心绞痛入选标准 不稳定心绞痛发病24小时内有基础缺血性心脏病证据病例数 219例主要终点 心绞痛复发心肌梗死严重出血紧急血运重建手术死亡美国心脏病学杂志 1995 26 313 8 用药5 7天 心绞痛复发心肌梗死严重出血紧急血运重建手术死亡 阿司匹林200mg 天 安慰剂首剂 安慰剂静脉用药 阿司匹林200mg 天 UFH静脉用药 首剂5000IU 继以400IU KG 天静脉用药 随机分组 临床检查 阿司匹林200mg 天 速碧林 214AXaICU kg一天两次皮下注射 安慰剂静脉用药 A组 B组 C组 Gurfinkel研究 速碧林 治疗不稳定心绞痛研究方案 美国心脏病学杂志 1995 26 313 8 Gurfinkel研究 速碧林 治疗不稳定心绞痛结论 速碧林 阿斯匹林治疗不稳定心绞痛1 优于单用阿斯匹林或阿斯匹林 普通肝素 减少心绞痛复发2 与阿斯匹林或阿斯匹林 普通肝素比较 安全性相当3 不需监测实验室抗凝指标 美国心脏病学杂志 1995 26 313 8 TheFRAXISStudyGroup EurHeartJ1999 20 1553 1562 FRAX I S 研究 速碧林 对不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死治疗的临床益处研究机构 FRAX I S 研究小组研究方法 多中心 前瞻性 随机 双盲研究目的 比较二种疗程 6天和14天 的速碧林 与6天疗程的普通肝素治疗不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死的效果 FRAX I S 研究 速碧林 对不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死治疗的临床益处入选标准 近48小时内心绞痛发作病例数 3468例 17国家 179中心 主要疗效终点 1 复合终点 心源性死亡心肌梗死顽固性心绞痛或不稳定性心绞痛复发2 紧急血运重建术 PTCA CABG 冠状动脉搭桥术 TheFRAXISStudyGroup EurHeartJ1999 20 1553 1562 FRAX I S 研究 速碧林 对不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死治疗的临床益处安全性终点 大出血 血红蛋白降低 2g dl的有症状出血 腹膜后出血或颅内出血 需要输血的出血或致死性出血 严重的血小板减少症 血小板计数 100000 mm3或降低 40 并伴临床体征等 其他严重不良事件 TheFRAXISStudyGroup EurHeartJ1999 20 1553 1562 TheFRAXISStudyGroup EurHeartJ1999 20 1553 1562 4周 3个月 临床检查 6天 2 心梗死亡PTCACABG安全性 14天 肝素静注 速碧林 静注 第二阶段 肝素IVaPTT调整 FRAXIPARINE SC86anti XaIU kgbid 查询 随机分组 第三阶段 第一阶段 临床检查 临床检查 临床检查 FRAXIPARINE SC86anti XaIU kgbid 阿司匹林 第1组 第2组 第3组 阿司匹林 速碧林 静注 阿司匹林 FRAX I S 研究方案 两组的疗程相同 根据不同试剂和不同医院校正UFH组的aPTT 是确保病人最佳抗凝效果的唯一方法 TheFRAXISStudyGroup EurHeartJ1999 20 1553 1562FRAXISstudyreport1998 CSRBDY P2628 EN E01 p57 115 FRAX I S 速碧林与最佳管理的UFH对照治疗 FRAXISstudyreport1998 CSRBDY P2628 EN E01 p57 115 FRAX I S 速碧林与最佳管理的UFH治疗的比较如果aPTT没有按不同的试剂和不同的临床中心进行校正 会发生什么后果 62 的特异性指数将超出正常允许的范围 无法确保达到最佳的aPTT水平 TheFRAXISStudyGroup EurHeartJ1999 20 1553 1562 FRAX I S短期 复合终点 6天 14 9 13 8 18 1 17 8 14天 FRAX I S 研究结果 速碧林 0 1ml 10kgbid达到 金标准 的疗效 速碧林至少与调整至最佳剂量的UFH治疗效果相同 TheFRAXISStudyGroup EurHeartJ1999 20 1553 1562 FRAX I S短期 硬性终点 死亡或心梗 6天 3 1 3 1 4 5 5 3 14天 FRAX I S 研究结果 96 9 病人在第6天无心梗或死亡 延长治疗时间至14天没有显示额外益处 TheFRAXISStudyGroup EurHeartJ1999 20 1553 1562 FRAX I S短期 大出血 6天 1 0 7 1 6 1 4 14天 FRAX I S 研究结果 99 3 的病人在第6天无大出血 延长治疗时间至14天没有显示额外益处 FRAX I S 研究结论速碧林 短期治疗可以预防96 9 不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死病人发生心梗和死亡 目前为止 还没有其他LMWH对相似病人有更好的疗效 Eikelboometal Lancet2000 355 1936 42 速碧林 短期治疗可使99 3 的急性冠状动脉综合征病人避免大出血FRAX I S 研究是在UA NQWMI病人中进行的唯一的LMWH 速碧林 与最有效UFH治疗 通过两组相同的治疗时间 以及根据不同中心和不同的试剂个体化校正aPTT来确保最佳的UFH疗效 相比较的试验速碧林 0 1ml 10kgbid是有效且具备良好耐受性 使用简便的治疗方案 FRAX I S 与其它研究的区别入组病人的不同FRAX I S入组的是在48小时内有胸痛的病人ESSENCS TIMIT IIB入组的是24小时内有典型胸痛发作的病人 且有静息胸痛 时间 5分钟 以早期高危患者为主 获益更多 终点的不同TIMI 11B的综合终点中包括了血运重建这个作用弱并且有争议的终点FRAX I S 中包括了顽固性心绞痛 更为严谨 研究设计的差别FRAX I S和TIMI 11B中有LMWH静脉推注给药 ESSENCE中是UFH静脉推注给药 FRIC的LMWH组没有静脉推注给药 TheFRAXISStudyGroup EurHeartJ1999 20 1553 1562KleinWetal Circulation1997 96 61 8CohenMetal NEJM1997 337 447 52AntmanEMetal Circulation1999 100 1593 601SamamaMM SeminThrombHemost2000 26 31 38Noviaskyetal Pharmacotherapy2001 21 10 1250 52 FRAX I S 与其它研究的区别不同研究的aPTT监测方案不同FRAX I S 中是根据每种试剂校正目标值范围 而其他研究则采用统一的标准范围疗程不同FRAX I S 和FRIC是5 6天疗程ESSENCE和TIMI 11B中是2 3天疗程用UFH5 6天并调整和维持最佳的aPTT值是非常重要的因为治疗的前2天 aPTT经常达不到最佳的目标值 TheFRAXISStudyGroup EurHeartJ1999 20 1553 1562KleinWetal Circulation1997 96 61 8CohenMetal NEJM1997 337 447 52AntmanEMetal Circulation1999 100 1593 601SamamaMM SeminThrombHemost2000 26 31 38Noviaskyetal Pharmacotherapy2001 21 10 1250 52 GurfinkeletalFRICESSENCETIMI11BFRAXIS合并结果 n 1380 130 02 0 97n 14821 090 64 1 87n 31710 830 49 1 58n 39120 790 50 1 24n 34680 950 63 1 44n 121710 880 69 1 12 LMWH较好 UFH较好 1 0 10 0 1 RR 95 CI Eikelboom Lancet2000 355 1936 42Noviaskyetal Pharmacotherapy2001 21 10 1250 52 FRAX I S 与其它研究的荟萃分析 短期LMWH治疗 总体趋势优于UFH Eikelboom LMWHvsUFH 在硬性终点 死亡或MI 无区别 FRAX I S 与其它研究的区别 硬性终点 死亡和心梗 没有差异 UFH组的结果在依诺肝素的研究中较差 FRICESSENCE TIMI 11BFRAXIS上次胸痛 72h 24h 48h静脉注射UFH组是是是LMWH组否否 ESSENCE 是是 TIMI11B LMWH剂量120IU kg bid100IU kg bid86IU kg bid目标aPTT1 5 2 5 倍 55 85s按各中心所用试剂校正用UFH的天数62 6 ESSENCE 5 23 TIMI11B 第6 8天的事件发生率 UFH达肝素UFH依诺肝素UFH速碧林6天死亡或MI无区别3 6 3 9 5 3 4 1 3 1 3 1 复合终点7 6 9 3 13 5 11 0 14 9 13 8 死亡 心梗 顽固性心绞痛死亡 心梗 顽固性心绞痛心源性死亡 心梗 血运重建 血运重建复发 顽固性心绞痛 TheFRAXISStudyGroup EurHeartJ1999 20 1553 1562KleinWetal Circulation1997 96 61 8AntmanEMetal Circulation1999 100 1602 1608Noviaskyetal Pharmacotherapy2001 21 10 1250 52SamamaMM SeminThrombHemost2000 26 31 38Eikelboom Lancet2000 355 1936 42 荟萃分析的数据 研究机构 欧洲多中心 27个中心 研究方法 开放的前瞻性研究入选标准 患UA或NQWMI 适合用速碧林 治疗病例数 302例速碧林 治疗的病人 ANGIOFRAX研究 评估速碧林 在进行PCI治疗的不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死病人中的疗效和安全性 CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION2003 19 2 1 7 伴有下列因素的各种明显出血血红蛋白降低幅度 5g dl腹膜后出血 颅内出血或其他重要脏器内部出血输血量 2个单位出血引起死亡 ANGIOFRAX研究 主要终点 CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION2003 19 2 1 7 安全性指标各种出血 大出血和小出血小出血 由委员会裁定 各种输血血管修复所有死亡 疗效指标心绞痛的复发顽固性心绞痛心肌梗死需要紧急PTCA和 或CABG手术 CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION2003 19 2 1 7 ANGIOFRAX研究 次要终点 ANGIOFRAX 入选病人的各种不同合并用药情况 CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION2003 19 2 1 7 ANGIOFRAX研究设计 最后一次注射速碧林 和应用UFH治疗的间隔时间 至少8h注射UFH的病人只要aPTT 对照值的2倍 即重新开始注射速碧林 所有的病人接受最大口服剂量的阿司匹林325mg 天 冠脉造影 CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION2003 19 2 1 7 入组 ANGIOFRAX结果 速碧林 已被证实的安全性及疗效在接受PCI的病人保持不变 冠状动脉造影病人无论是否行PCI 其大出血的总体发生率为1 3 小出血发生率为23 5 不行PCI的病人小出血发生率10 7 所有病人冠脉血栓事件的总体发生率为9 3 疗效与其他已发表的研究相比没有显示不同 CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION2003 19 2 1 7 因果关系评价 研究者排除了与速碧林 的关系 ANGIOFRAX结果 速碧林 的安全性在进行PCI的病人依然稳定 大出血 主要终点 的发生率没有增加且与其他已发表的数据相当 CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION2003 19 2 1 7 UA或NQWMI急性期用速碧林 治疗期间 病人可以安全耐受地进行冠状动脉造影 行或不行PTCA前提是最后一次注射速碧林 和开始手术操作要相隔至少8小时以上无论PTCA期间是否合并使用其他的抗栓药物大出血的发生率低 1 3 该结果与其他已发表数据是相似的总体上看 出血多数是穿刺部位的小出血 ANGIOFRAX结论 速碧林兼顾安全性和疗效 应用更有利 CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION2003 19 2 1 7 不稳定性心绞痛 急性非Q波心肌梗死不同抗栓疗法的对比研究 中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期ChinJCardiol February2000 Vol 28No 1 低分子量肝素临床研究协作组 胡大一崔亮许俊堂整理 研究机构 低分子量肝素临床研究协作组研究方法 前瞻性 多中心 随机开放试验作者 胡大一崔亮许俊堂整理病例数 402例 中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期ChinJCardiol February2000 Vol 28No 1 不稳定性心绞痛 急性非Q波心肌梗死不同抗栓疗法的对比研究 研究目的 本研究为前瞻性 多中心 随机开放试验入选患者随机分入静脉滴注普通肝素组和皮下注射低分子量肝素 商品名速碧林 Fraxiparine 观察不同抗凝方案治疗UA NQWMI的疗效和安全性 中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期ChinJCardiol February2000 Vol 28No 1 入选标准 1 不稳定性心绞痛 初发劳力型和恶化型心绞痛患者 入选前48小时内有1次以上的心绞痛发作2 诊断或疑为非Q波心肌梗死者 标准为肌酸激酶 同功酶 CK MB 正常上限的2倍3 发作时心电图缺血性ST段下降 1mm 或原倒置T波假性正常化符合1 3或2 3即可入选 中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期ChinJCardiol February2000 Vol 28No 1 给药方法 肝素组100U kg静脉推注 接着约1000U h静脉滴入 维持APTT于60 85s或ACT于250 300s 连续7d速碧林 组每次0 6ml 如体重 60kg为0 4ml 每日两次皮下注射 连续7d 中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期ChinJCardiol February2000 Vol 28No 1 两组治疗近期 7天后 疗效比较 结果 速碧林 显著降低复合终点事件的发生例数 P 0 05 例数 中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期ChinJCardiol February2000 Vol 28No 1 结果 速碧林 可明显减少急性冠状动脉综合征30天后死亡和复合心脏事件的发生率 两组抗栓治疗后30日随访结果 0 5 10 15 20 心肌梗死 血管重建 死亡 复合终点 P 0 01 发生率 P 0 049 中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期ChinJCardiol February2000 Vol 28No 1 结论 速碧林 显著降低冠脉事件发生率 且安全方便 速碧林 皮下注射至少与ACT或APTT监测的连续静脉注射普通肝素同样有效速碧林 可明显减少急性冠状动脉综合征30天后死亡和复合心脏事件的发生速碧林 组更少发生出血事件 应用较为方便 且安全 中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期ChinJCardiol February2000 Vol 28No 1 速碧林 用于急性心肌梗死溶栓后辅助治疗的研究研究机构 北京大学人民医院心内科作者 胡大一许俊堂病例数 289例研究目的 对比观察皮下肝素钙与低分子肝素 速碧林 作为尿激酶溶栓治疗急性心肌梗死辅助抗栓的效果及其安全性 Underpublish 速碧林 用于急性心肌梗死溶栓后辅助治疗的研究主要终点 溶栓5周后各种原因的死亡再梗死经皮冠状动脉干预 PCI 介入干预主要以医生的判断来进行 主要指征是存在心肌缺血 包括梗死后心绞痛 住院期间再梗死 运动试验阳性 严重出血指大量出血需输血或出血危及生命 如脑出血 腹膜后出血 或出血使Hb下降大于50克 L 次要终点死亡 再梗死和经皮冠状动脉干预的总和 为三重复合终点 入组方法 速碧林 用于急性心肌梗死溶栓后辅助治疗的研究 Underpublish 结果两组死亡率没有明显差别 肝素钙组再梗死发生率更高 因心肌缺血行PCI的比率更高 但两组比较无显著性差别 复合终点 死亡 心肌梗死和PCI 在肝素钙组明显高于低分子肝素组 25 5 比14 9 相对危险性 RR 1 72 CI1 07 2 77 P 0 03 两组脑卒中 冠状动脉旁路移植术 CABG 和出血事件没有统计学差别 速碧林 用于急性心肌梗死溶栓后辅助治疗的研究 Underpublish P 0 03 结果 速碧林显著降低复合终点事件的发生率 速碧林 用于急性心肌梗死溶栓后辅助治疗的研究 Underpublish 在急性心肌梗死溶栓后 皮下小剂量肝素钙不能有效地预防心肌缺血复发和再梗死 皮下低分子肝素 速碧林 与肝素钙比较 明显降低复合终点事件 死亡 再梗死和因心肌缺血行PCI 的发生 结论 速碧林在急性MI溶栓后病人显著降低冠脉事件总发生率 且安全方便 速碧林 用于急性心肌梗死溶栓后辅助治疗的研究 Underpublish 速碧林 Fraxiparine 联合应用阿司匹林治疗急性冠状动脉综合征有效性和安全性的多中心 随机 单盲 活性药物对照研究 研究负责单位及主要研究者 国家药品临床研究基地北京大学人民医院心脏内科胡大一教授研究协作单位及主要研究者 首都医科大学附属北京友谊医院贾三庆教授首都医科大学附属北京同仁医院赵秀丽副教授 中国处方药2004 5 No 26 研究目的 本研究的目的是确定低分子量肝素钙 速碧林 联合应用阿司匹林在中国人群中治疗急性冠状动脉综合征的有效性和安全性 并与依诺肝素进行比较 中国处方药2004 5 No 26 研究简介 研究机构 北京三所医院病人数 入选117例最长治疗期限 7天观察期限 30天 入选标准 年龄 18岁 且 85岁 男女不限因不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死入院 且必须有下列情的至少一项 1 ECG提示心肌缺血 2 肌钙蛋白异常 3 有冠心病病史 病例选择 病例选择 排除标准已知或可疑妊娠妇女急性Q波心肌梗死或在两个相邻导联ST段抬高 0 1mv 持续时间 20分钟有抗凝禁忌症及增加出血危险的入组前48小时内接受过溶栓治疗过去的24小时内用过肝素或低分子量肝素使用华法令的患者不能停用药物对肝素过敏或不能耐受伴有严重心血管疾病需紧急治疗的患者伴有其它的情况 研究者认为可能使研究过程不能继续或会妨碍适当的参与或在研究中可能对病人产生明显危险临床重要的实验室指标异常的 试验用药 按体重调整剂量 试验组 速碧林 Nadroparin 0 1ml 10kg 每12小时一次 皮下注射 应用5 2天 对照组 依诺肝素 Enoxaparin 0 1ml 10kg每12小时一次 皮下注射 共应用5 2天 合并用药 117例患者都合并应用了阿司匹林 剂量限定为75 325mg 天 其它的基础药物治疗不变 如 阻滞剂 硝酸盐类 他汀类等 除抗栓剂外 可根据病情选用钙拮抗剂或其他降血压药 降血脂药物等 用药5 2天 速碧林 0 1ml 10kg 每12小时一次 皮下注射 阿司匹林 75 325mg 天 依诺肝素0 1ml 10kg 每12小时一次 皮下注射 阿司匹林 75 325mg 天 随机分组 主要终点 第7天合并的心脏事件 速碧林 组 依诺肝素组 研究方案 1 心脏死亡2 急性Q波心肌梗死 需行急诊血运重建术 本研究随机入选了北京三所医院的117例急性冠状动脉综合征患者 随机接受速碧林或依诺肝素治疗 所有病人都联合使用阿司匹林 对这些患者进行了为期30天的临床观察 疗效终点 主要终点 在第7天观察是否有合并的心脏事件 1 心脏死亡2 急性Q波心肌梗死 需行急诊血运重建术 次要终点在第30天评价1 心脏死亡2 任何原因的死亡3 Q波心肌梗死4 难治性心绞痛 需行急诊血运重建术 安全性评价 在第7及30天评价 大出血a 症状性出血伴血色素下降 5g dl或需要输血b 腹膜后出血或颅内出血c 出血引起死亡 严重的血小板减少症 血小板计数 7万 mm3 70 x103 L 与治疗有关的严重不良事件 所有的不良事件 统计分析结果 两个治疗组的人口学基线特征无显著差异 P NS 实验室检查 红细胞 白细胞 血小板 血红蛋白 红细胞压积 淋巴细胞和嗜中性细胞在两组间无统计学显著性差异 P NS 心电图 两组正常与异常比例差别无统计学意义心肌酶学与肌钙蛋白T I指标在基线状态两组间无统计学显著性差异 P NS 疗效结果比较 主要终点结果 第1 7天内两组心脏死亡情况比较依诺肝素治疗组死亡1例 速碧林 治疗组无死亡病例 两组治疗间第1 7天发生心脏死亡的情况无统计学差异 P 0 4786 精确概率P 0 4786 死亡病例为急性前 后壁心肌梗死 疗效结果比较 次要终点 第1 30天内两组心脏死亡情况比较依诺肝素治疗组死亡1例 速碧林 治疗组死亡1例 两组治疗间第30天发生心脏死亡的情况无统计学差异 P 0 5031 而且两组均无心脏急性Q波心肌梗死的发生 精确概率P 0 5034 安全性结果比较 两组不良事件发生率的比较 两组病人在用药后均无大出血严重不良事件 血小板减少的不良事件发生 不良事件速碧林组发生率为27 87 不良事件克赛组发生率为28 57 安全性结果比较 两组不良事件发生率的比较 本研究全部入选的患者中共有3例死亡 其中依诺肝素组 2例7天内死亡 其中1例未合用阿司匹林 用药1天后死亡 死亡原因为急性前壁心肌梗死 因本研究只对联合应用阿司匹林的117例患者进行了分析 所以未将此例列入 速碧林 组 1例第20天死亡 结论 在联合阿司匹林的基础上 速碧林 0 1ml 10kg 每12小时一次 皮下注射 应用5 2天 与依诺肝素相比 在急性冠状动脉综合征患者中不良事件发生率低 两者同样安全 有效 研究汇总 Tolerance速碧林 具有良好耐受性 速碧林 耐受性明显优于钠盐制剂 国家基本药物临床应用手册 P302 303肝素在人体内必须转变为肝素钙才能发挥治疗作用 钙盐制剂可避免肝素钠转变为钙盐过程中 可能引起的血中电解质紊乱 且具有稳定速效 没有溶血作用 不会引起注射部位血肿硬结 钙离子可以使肝素的抗Xa活性提高 即加强肝素的抗血栓作用 低分子肝素钠皮下注射后使局部钙离子下降 因此 局部毛细血管通透性增加 易产生出血点和血肿 且增加疼痛感 钙离子是细胞修复的成分 使内皮细胞损伤易得到修复 那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较ALBANESE M BELLANI Italy研究背景 一些有关普通肝素的临床试验提示钙盐的生物抗凝活性和对注射部位产生的局部作用与钠盐明显不同那屈肝素 速碧林 是一种低分子肝素钙依诺肝素是一种低分子肝素钠盐 CURRENTTHERAPEUTICRESEARCHVOL 51 NO 3 MARCH1992 那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较ALBANESE M BELLANI Italy研究方法本研究采取随机单盲交叉对照试验入选患者分为三组 分别使用那屈肝素 速碧林 和依诺肝素两种低分子肝素的三种不同剂量比较那屈肝素 速碧林 与低分子肝素钠盐的耐受性差异 CURRENTTHERAPEUTICRESEARCHVOL 51 NO 3 MARCH1992 那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较ALBANESE M BELLANI Italy给药方法每组随机入选共60例病人 65y 完全卧床 能接受小剂量肝素或其他抗凝药物预防DVT的老年患者 A组 那屈肝素3075抗Xa因子IU 0 3ml B组 依诺肝素20mg 0 2ml C组 依诺肝素40mg 0 4ml 按照厂方推荐的标准方式由医生每天上午8时用药 3 8英寸长的25号针头 于臀部外上方脂肪垫垂直进针9 5mm 每24h皮下注射一次 连续两天 CURRENTTHERAPEUTICRESEARCHVOL 51 NO 3 MARCH1992 那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较ALBANESE M BELLANI Italy观察目标观察注射部位血肿出现及其范围的症状和体征评判标准 0 较小血肿 1 中等的血肿 2 较大的血肿3 大的血肿评估局部疼痛 肿胀 水肿 灼热和瘙痒的程度评判标准 0 轻微 1 轻度 2 中度 3 重度 4 极重度医生和患者每天对注射部位的局部耐受性做一次评估评判标准 0 差 1 一般 2 好 3 很好 CURRENTTHERAPEUTICRESEARCHVOL 51 NO 3 MARCH1992 研究结果 体征和症状出现的频率 那屈肝素依诺肝素20mg依诺肝素40mg 血肿 50 40 30 20 10 0 60 肿胀 水肿 疼痛 灼热 瘙痒 P 0 05P 0 01 那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较ALBANESE M BELLANI Italy 结论 速碧林 局部耐受性明显优于钠盐制剂依诺肝素那屈肝素 速碧林 引起注射部位血肿 疼痛 灼烧感 和瘙痒等明显少于依诺肝素 有统计学差异依诺肝素引起注射部位的症状和体征的严重程度也明显高于那屈肝素 速碧林 本研究证实了以往的临床发现 皮下注射速碧林 比依诺肝素更少引起疼痛和血肿低分子肝素局部耐受性的差异与不同盐制剂引起注射部位对药物的吸收速率不同及那屈肝素无须使用稳定剂有关 那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较ALBANESE M BELLANI Italy Competitorsoverview ESSENCE StudyDesign NEnglJMed1997 337 447 52 D14 Primaryendpoint DB Random 48hto8days D30 Endoffollow up Studytreatmentperiod enoxaparin UFH studytreatments doubleblindenoxaparin 1mg kgscbidUFH bolusIV IVinfusionAPTTadjustedto2 5AllpatientsunderASA 100to325mgod 依诺肝素临床试验回顾 ESSENCE PrimaryEfficacyResults NEnglJMed1997 337 447 52 依诺肝素临床试验回顾 EssenceSummary Recurrentanginamadeupfor75 foreventsintripleend point nodifferenceinhardend points Heparinisation UFHgivenformediandurationof2 6days suboptimalheparinisationUniversalfixedrangeofaPTT chanceofimproperdosingCouldhaveledtogreatereventrateinheparinarmECGchangesnotmandatoryatinclusion 45 ptshadh opainwithoutanyobjectiveevidenceofangina 依诺肝素临床试验回顾 Death MI urgentrevascularisation8days43daysHaemorrhagebetweenday8 43MinorMajor 12 4 17 3 19 3 2 9 14 5 19 7 5 2 1 5 0 0480 048 0 0010 021 EnoxaparinUFHp 3910ptsofUA non Q MIreceivedeither43daysofenoxaparinorUFHfor 3days placebo Noadditionalbenefitbycontinuingtreatment