随机对照试验和随机化方法.doc

随机对照试验和随机化方法 1实验设计2研究分类?观察性研究-不施加任何干预-调查设计以客观真实的观察为依据,对观察结果进行描述和对比。 ?实验性研究-人为给予干预措施-实验设计实验室研究以动物或标本为研究对象，实验条件可以严格控制临床试验以人为研究对象，试验条件较难控制，必须经过周密设计以控制误差和偏倚?社区干预实验?临床疗效实验临床试验3医学研究的特点?最终对象是人?人的个体变异大，一致性差?先要进行动物实验，不允许直接在人体进行试验如何控制好误差?4医学研究中的误差?随机误差random error由于一系列实验或观察条件的随机波动造成的实测值与真实值之间的差异随机的，呈现一定的规律性同一个人同一时间多次测定同一对象的血压?系统误差，偏倚bias非实验因素造成的实测值与真实值之差呈现一定的方向性选择性偏倚研究的初始阶段或研究对象引入阶段测量偏倚正式研究的全过程中5实验设计的要素?实验设计三要素受试对象subject处理因素treatment实验效应effect受试对象实验效应处理因素6实验设计三要素?受试对象根据研究目的确定的研究总体，同质性；严格界定、对处理因素敏感、反应稳定?处理因素欲施加或观察的、能引起受试对象直接或间接效应的因素分清处理因素和非处理(混杂)因素保持处理因素恒定不变，标准化?实验效应处理因素作用与对象的反应和结局主观和客观有效精确灵敏和特异稳定7实验设计的原则?实验设计三原则随机randomization对照control重复replication8对照的原则?例:云雾法治疗青少年假性近视100名小学生,配150度的老化镜,课间戴上远眺20-25分钟，视力恢复？9对照的必要性-没有比较就没有鉴别?是比较的基础,说明假设是否正确有人研究假药镇痛的效果达60%-70%?个体差异和影响因素不同白细胞计数在一天中的波动5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床试验有效率8%-85%病例选择病情发展程度、好转标准?疾病的自愈倾向感冒、哮喘等10对照的必要性-没有比较就没有鉴别对照的意义:控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚,消除和减少实验误差100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察体温下降和鼻塞流涕缓解状况服用感冒药A结论该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况11?按对照形式:组间平行对照配对对照?对照内容空白对照标准对照阳性对照等常用的对照12常用的对照?空白对照试验组用新药（疗法），对照组不给任何药物或处理，易导致心理差异?安慰剂对照试验组用新药（疗法），对照组给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分）?标准对照试验组用新药（疗法），对照组给原有的有效药物或疗法（标准治疗）?实验对照对照组仅施加与处理因素有关的实验因素，试验组在施加实验因素的同时给予处理?其它自身对照(前后时间问题)；历史对照、文献对照（缺乏可比性病人和试验条件）13?Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在农业实验中。 ?含义样本是随机抽取，总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本中来，使样本具有较好的代表性，使其误差大小可以估计（这里的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限总体）受试对象被随机分配，各处理组间均衡受试对象有同等的机会进行分组，接受不同的试验顺序/处理。 随机化14随机化原则?随机化的目的随机化是统计分析的基础通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有可比性，控制试验误差避免主观安排带来的偏性；15随机化原则?随机随便病人的选择性对医院、治疗医生、药物医生的选择性对病人分组其他疾病自身的规律、病人的年龄、性别等后果影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效16感冒的例子200名感冒患者服用药物A1W后体温下降，症状缓解不服用药物A1W后体温下降，症状缓解随机服药组100人不服药组100人治疗前症状差别无统计学意义治疗1天时体温差别有统计学意义1天后体温降至正常3天后体温降至正常分析设计结论17随机化方法?随机化分组抽签随机数字?产生随机数手工方法利用随机数字表统计软件利用数学方法在计算机中随机生成-伪随机数1819常用的随机化方法-区组随机化?区组（block）由若干特征相似的试验对象组成?区组随机每个区组内的处理顺序要随机?受试对象按区组因素排序、编号动物体重由轻到重，时间由前到后20常用的随机化方法-区组随机化?同一区组（block）中各组病人数相等?区组大小（长度）是处理数的倍数?区组大小可变过小-容易预测；过大-中期分析时造成区组断裂21常用的随机化方法-区组随机化区组1234对象编号123456789101112随机数字221768658168952392358722随机数顺序213132312231组别B AC AC BC AB BC A?以三种处理为例对每个区组内的随机数排序，规定由小到大分别对应ABC组22常用的随机化方法-分层随机化?分层目的使某些对结果影响较重的因素在各组分布尽可能相同（均衡）?基本思想对各层分别制作随机安排表?一般用于各层样本量比较大?分层因素选择性别、疾病的类型、病程、中心等23常用的随机化方法-分层随机化?分层因素的数量和分级不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难?分层随机化方法各层分别随机，可用简单随机或区组随机?分层随机化安排病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。 24重复的原则?重复在相同的试验条件下进行试验全程的重复样本含量的大小重复次数的多少?目的减少非处理因素的影响25重复的原则?受试对象的重复要有足够的样本含量（sample size）?样本含量的估计第一类错误概率的大小第二类错误概率处理组间的差别总体标准差，常用s估计或检验效能1-26临床试验中的特殊问题-盲法?盲法的必要性病人心理、配合程度、病情影响治疗医师处置态度和暗示反应评定者客观评价偏性一个辐照食品的试验27盲法的优点?减少偏性?客观评价不良事件安慰剂组的病人也会报告不良事件关于减少偏性?设计阶段随机化-评价均衡性?实施阶段盲法实验条件的统一28常用的盲法?双盲病人临床观察者和评定者?三盲病人临床观察者和评定者统计分析师29盲法的实施1安慰剂的制备要求安慰剂除不含有效成分外，在各方面与所用试验药物一致（颜色、味道、大小、形状），至少保证病人和医生无法区别。 一般片剂、胶囊易做，液体制剂较难制备资格单位，需要经过检验安慰剂使用的一些问题伦理问题2编制随机数字表第三方统计师3根据随机数字表进行药物编码和包装不参加实验的第三方30盲法的实施4.随机数字表的保存密封，由制作者、sponsor或SDA（协作员）保存5.病人筛选筛选号，进行筛选评价6.符合方案的病人进入随机化，按顺序分配随机号，发给相应药物7.开始临床观察8.临床观察完成9.数据和分析31盲法的实施-揭盲10.双盲试验的揭盲打开随机数字表信封输入随机数字并完成分析得知试验组