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医学研究设计新药的临床试验 1 内容提要 临床试验的特点临床试验的有关法律法规临床试验的基本流程临床试验的分期临床试验的设计临床试验的实施临床试验的数据管理临床试验的统计分析临床试验总结报告等效性与非劣效性检验 2 1 临床试验的特点 伦理性社会性主观性具体表现为 研究对象的同质性差依从性差可控性差 3 1 1临床试验与临床治疗的区别 临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治 无需统一的方案 目的是将患者治好 临床试验是为了探索某药物是否安全 有效 所以必须有一个共同遵循的试验方案 对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理 不得因人而异 考点 4 2临床试验的有关法律 法规 1 5 2 1法律 法规 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例药品注册管理办法中药 天然药物分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求生物制品注册分类及申报资料项目要求药品补充申请注册事项及申报资料要求 6 GLP GoodLaboratorialPractice 药品非临床研究质量管理规范GCP GoodClinicalPractice 药品临床试验质量管理规范GMP GoodManifactorialPractice 药品生产质量管理规范GAP GoodAgriculturePractice 中药材生产质量管理规范GSP GoodSupplyPractice 药品经营质量管理规范 2 2新药研究的有关管理规范 7 2 3各类指导原则 生物统计学指导原则 8 2 4主要技术参考 国家食品药品监督管理局 SFDA StateFoodandDrugAdministration 美国食品与药品监督管理局 FDA FoodandDrugAdministration 人用药品注册技术规定国际协调会议 ICH InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse 考点 9 3 临床试验的基本流程 考点 10 4 新药的临床试验分期 考点 I期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学 为制定给药方案提供依据 II期临床试验 治疗作用初步评价阶段 其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据 此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的 采用多种形式 包括随机盲法对照临床试验 11 III期临床试验 治疗作用确证阶段 其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 评价利益与风险关系 最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据 试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验 IV期临床试验 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段 其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系 改进给药剂量等 12 5 新药临床试验的设计 5 1试验设计方案 Protocol 5 2常用的试验设计方法5 3样本含量的要求5 4对照组的设置 13 5 1试验设计方案的基本格式 首页方案摘要研究背景立题依据试验目的和目标试验的场所试验总体设计适应症入选标准和排除标准样本含量估计治疗方案观察指标药品管理制度 临床试验步骤质量控制不良事件有效性评估安全性评估统计分析计划伦理学要求数据管理资料保存主要研究者签名和日期各参加单位主要研究者签名附录 参考文献等 14 入组标准和排除标准例 目的 控制试验对象的同质性 实例 在研究国家一类新药神经生长因子 NFG 对中毒性周围神经病患者的安全性及有效性时 其III期临床试验的适应症确定为 正已烷中毒性周围神经病 病程6个月以内 其试验方案中规定入组标准和排除标准为 15 入组标准 年龄16 60岁 性别不限 有密切接触化学品正已烷史 接触前无任何周围神经病的临床表现 有以下周围神经病临床表现其中两项者 a 双侧肢体远端主观感觉异常 包括 发麻 冷 热感和 或感觉过敏 自发疼痛等 b 双侧肢体远端客观感觉减退 包括痛 触觉和 或振动觉 c 肢体远端肌力减退 伴或不伴肌肉萎缩 d 肌腱反射减退或消失 电生理改变 肌电图显示神经源性损害或神经电图显示有两支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢 患者在知情同意书上签字 16 排除标准 其他原因所致周围神经病 如糖尿病 GBS等 亚临床神经病 心 肝 肾等重要脏器有明显损害或功能不全及中枢神经病变者 其他原因所致的肌无力 肌萎缩 过敏体质或有过敏病史者 正参加其他临床研究的病例 妊娠期妇女 17 5 2常用的试验设计方法 平行组设计 parallelgroupdesign 交叉设计 cross overdesign 析因设计 factorialdesign 成组序贯设计 groupsequentialdesign 18 5 3样本含量的要求 药品注册管理办法 试行 第二十七条药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的 符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求 罕见病 特殊病种及其他情况 要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的 必须经国家药品监督管理局审查批准 19 药品注册管理办法中样本含量的最低要求 期 试验组20 30例 期 试验组100例 期 试验组300例 期 试验组2000例 生物利用度试验 19 25例 等效性试验 100对 考点 20 药品注册管理办法中样本含量的最低要求 避孕药 期20 30例 期100对6个月经周期的随机对照试验 期1000例12个月经周期的开放试验 期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素 完成足够样本量的研究工作 21 药品注册管理办法中样本含量的最低要求 已获境外上市许可的药品 应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验 多个适应症的 每个主要适应症的病例数不少于60对 22 5 4临床试验中对照组的设置 安慰剂对照 placebocontrol 阳性药物对照 active positivecontrol 多剂量对照 dose responsecontrol 空白对照 no treatmentcontrol 外部对照 external historicalcontrol 考点 23 5 4 1安慰剂对照 placebocontrol 优点 advantage 1 能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚 2 能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性 从而以较小的样本给予试验药物合适的结论 缺点 disadvantage 1 伦理方面2 延误病情 24 5 4 2阳性药物对照 Activecontrol 优点 advantage 1 符合伦理性 易取得受试者知情同意 2 如果结果表明试验药物优于阳性对照药物 更能肯定试验药物的疗效和安全性 缺点 disadvantage 需要做等效性检验 故需较大的样本 25 5 4 3剂量 反应对照 Dose responseControl 优点 advantage 符合伦理 易被接受 盲法比安慰剂对照试验容易实施 可以提供最优剂量或适应范围 缺点 disadvantage 在大剂量组可能出现较大的毒性 不良反应 从反映试验药物的疗效来看 剂量 反应对照的效率 Power 不及安慰剂对照 特别是各组剂量均较小时 26 5 4 4空白对照 No treatmentControl 优点 advantage 能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚 能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性 从而以较小的样本给予试验药物合适的结论 缺点 disadvantage 伦理方面延误病情 27 5 4 5外部对照 externalcontrol 优点 advantage 所有的受试者都接受同一个试验药物 所以试验设计更趋简单 易行 缺点 disadvantage 可比性差 不是随机入组 也不是盲法观察 仅适用于极个别 特殊 情况 28 5 4 6加载试验 在用安慰剂对照时 试验组和对照组均采用常规治疗 试验组再用试验药 对照组再用对照药 29 6临床试验的实施 随机化盲法多中心临床试验 30 6 1随机化 避免偏性的常用方法 随机 机会均等 考点三方面的含义 抽样的随机 每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同 即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来 代表性 分组的随机 每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同 均衡性 实验顺序的随机 每个研究对象先后接受处理的机会相同 平衡实验顺序的影响 分层随机化 stratifiedrandomization 31 6 2盲法 避免主观性的有效措施 观察者方 研究者参与试验效应评价的研究人员数据管理人员统计分析人员被观察者方 受试对象亲属或监护人 32 6 2 1设盲水平 双盲 doubleblind 观察方与被观察方均处于盲态单盲 singleblind 被观察方均处于盲态开放试验 Openlabel 非盲不设盲考点 33 6 2 2必须使用双盲设计 当一个临床试验 反映疗效和安全性的主要变量是一个受主观因素影响较大的变量时 为科学 客观地评价疗效和安全性也应该使用双盲设计 34 6 2 3双盲临床试验的盲态保持 病人入组研究者对病人的观察治疗登录病例报告表研究人员对病人疗效和安全性的评价监查员的检查数据的录入计算机和管理统计分析考点 35 6 2 4破盲 任何非规定情况所致的盲底泄露 称为破盲 breakingofblindness 疗效破盲不良反应破盲破盲率超过20 时 双盲试验失败 36 6 2 5紧急揭盲技术 应急信件 为每一位患者准备一个应急信件 37 6 2 6安慰剂技术 安慰剂是指在外观 颜色 气味 口感 溶解度等方面与试验药物完全相同的模拟药品 但不含有药物的有效成分 38 6 2 7胶囊技术 如果试验药物和对照药物都是胶囊 则用同一种胶囊罐装 注意 对照药物所用胶囊不能改变原来的溶解度 39 6 2 8双盲双模拟技术 试验药品阳性对照药品 40 6 2 8 续 双盲双模拟例 41 6 2 8 续 双盲双模拟例 试验组 试验药 对照药的安慰剂对照组 阳性对照药品 试验药安慰剂 42 6 3多中心临床试验 多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验 各中心同期开始与结束试验 多中心试验由一位主要研究者总负责 并作为临床试验各中心间的协调研究者 新药的II III IV期临床试验都是多中心试验 43 6 3 1多中心临床试验的特点 多中心临床试验由多位研究者合作完成 能集思广益 提高了试验设计 试验的执行和结果的解释水平 试验规模大 病例样本更具代表性 可以在较短的时间内招募到足够的病例 考点 44 6 3 2多中心试验中易发生的问题 1统一步调 绝不能各做各2保证质量 统一标准3数据的搜集 保管 与处理4中心间差异 中心数不宜过多5小样本偏倚 各中心不能少与20对 45 6 3 3多中心试验的规范要求 试验方案及其附件由各中心的主要研究者共同讨论后制定 经申办者同意 伦理委员会批准后执行 在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议 各中心同期进行临床试验 各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求 保证在不同中心以相同程序管理试验用药品 包括分发和储藏 46 6 3 3 续 多中心试验的规范要求 根据同一试验方案培训参加该试验的研究者 建立标准化的评价方法 试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制 或由中心实验室进行 数据资料应集中管理与分析 建立数据传递与查询程序 保证各试验中心研究者遵从试验方案 包括在违背方案时终止其参加试验 加强监查员的职能 临床试验结束后 起草总结报告 47 7临床试验的数据管理 基本要求完全 准确 有效地建立统计分析所要求的数据库 由统计学专业人员与数据管理员负责忠实于原始数据方便统计分析 48 7 1责任 负责临床试验的统计学家及有资格的数据管理员确保资料的完整性和准确性统计学家应该知道 建立数据库的方法原始CRF资料与数据库文件的一致性 49 7 2数据管理计划 指定一有资格的数据管理员CRF在数据管理前的检查详细的编码表方便记忆的变量名与文件名按需产生的派生变量 合计 平均 中位数等 录入数据的自动控制与逻辑检查CRF中文字信息的处理缺失数据的处理 主要疗效指标和安全性指标 数据质疑方法及日志每个阶段数据管理的报告质量控制的细节 数据管理计划的修改或补充时间表时间管理软件与硬件数据格式的转换数据管理的中期报告 50 7 3资料传输的轨迹 原始数据及CRF的传交轨迹质疑数据的处理过程错误数据的更正 说明数据库交给统计学家后 发现错误如何处理不在数据库中的信息说明 51 7 4软件与程序 软件数据录入软件数据文件的结构及格式核查数据的软件及方法程序的检查录入数据程序的检查 包括屏幕设计 核查数据程序的检查数据格式转换程序的检查 52 7 5技术问题 双份录入人工核查 执行人 变量 容许错误率 处置办法 数据编码的检查错误数据的更正方法与说明 53 7 6数据的安全性问题 数据锁定 确保安全 备份数据稽查时间 轨迹的文件说明使用数据库的权限存档 54 7 7其他相关问题 确认病例是否违背方案的临床大夫 数据管理员 统计学专业人员数据列表揭盲时间 55 7 8关于数据库的报告 需提供如下信息 关于数据库结构 域名的详细报告实验室数据的参考值范围用于建立 核查数据库的软件清单及简单说明各阶段数据核查的错误率的详细报告未解决的质疑数据清单未在数据库更正的质疑数据或错误的说明电子版本数据库的存放位置说明 56 7 9统计学家与数据管理员 数据管理计划必须得到统计学家的认可 数据管理计划及后继的任何修改均需交统计学家 统计学家须在数据锁定前对数据进行检查 统计学家在数据分析阶段发现任何数据库的问题应及时告知数据管理员 统计学家有责任在统计分析报告中说明数据库管理中遇到的问题 57 8临床试验的统计分析 统计学人员必须自始至终参与整个临床试验 参与临床试验的统计学人员必须是有资格的 必须使用成熟的 国际公认的统计分析方法 必须使用合法的 国际通用的统计分析软件 58 8 1统计分析计划 必须在揭盲之前先制定统计分析计划 然后按照计划对数据进行分析 统计分析计划在揭盲后一般不得更改 例注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的多中心 随机 双盲 2 1 安慰剂平行对照II期临床试验统计分析计划 59 统计分析计划例 注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的多中心 随机 双盲 2 1 安慰剂平行对照II期临床试验统计分析计划病例数及脱落情况人口统计学基线情况有效性分析安全性分析 安全性数据集 根据II期临床试验结果估计III期临床试验的样本含量 2 1性别分布的比较 确切概率 2 2年龄的比较 t检验 2 3体重的比较 分性别 t检验 2 3身高的比较 分性别 t检验 60 9临床试验总结报告 全面地 真实地 客观地 准确地报告临床试验结果 资料的可靠性药物的安全性 有效性 61 9 1原则 用词准确 表达清晰行文规范 符合要求层次清晰 便于审读相互衔接 没有矛盾排版美观 图文并茂 62 9 2临床试验报告的结构 ICHE3 首页临床试验报告简介临床试验报告目录术语的定义及缩略语表伦理学临床试验的组织管理前言试验目的试验计划研究对象 有效性评价安全性评价讨论与结论附图与附表参考文献附录 63 统计分析数据集的说明 用于统计分析的数据集需在试验方案的统计部分中明确定义 在定义和确定分析数据集时 需遵循以下两个原则 使偏倚达到最小 控制I类错误的增加 考点 64 全分析集 FAS 指尽可能接近按意ITT原则 术语Intention To Treat 的理想的受试者集 该数据集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除某些病例后得出的 它应包括几乎所有的随机化后的受试者 在选择全分析集 FullAnalysisSet 进行统计分析时 对主要变量缺失值的估计 一般使用LOCF方法 65 可以排除在全分析集外的病例 未曾用药的病人如果病人在随机化之后从未用过试验药物 则从全分析集中加以剔除是合理的 没有任何数据的病人如果病人在基线及随机化之后没有进行测定 因而没有数据 也必须加以剔除 不满足主要入选标准的病人不合格的病人 例如年龄等严重违反入选标准 66 符合方案集 PPS PerProtocolSet PPS指符合方案规定 依从性好且完成所规定的所有要求收集到的病例资料组成的集合 也称为 合格病例 或 可评价病例 样本 它是指全分析集中更加符合方案的病例 是FAS的子集 实际上是在全分析集中符合主要变量的基线值完备 不违背方案 依从性好三个条件的受试者 67 可以排除在符合方案集外的病例 主要变量缺失的病例例如治疗前无基线的病例 严重违反试验方案的病例例如使用了明确禁用的药物的病例 依从性差的病例例如依从性在80 以下和120 以上者 68 安全性数据集 SAS 指所有随机化后至少接受一次治疗并有一次随访结果的受试者 只要病人用过一次或一次以上所规定组的药物 不论此病人是否包括在符合方案集中 均应当纳入安全性分析的范围 69 9 3存在问题 标题过于简单缺乏背景资料或临床试验方案对资料的可靠性缺乏说明对失访病例缺乏解释误用统计方法误解统计术语没有相应的统计分析计划书不提供相应的统计分析报告 70 9 3 续 存在问题 在判断药物的有效性时未考虑因无效而退出试验的病例在判断药物的安全性时未考虑因不良反应而退出试验的病例对药物的安全性说明不全面与其他材料不一致 相互矛盾没有参考文献不提供原始数据和计算程序 71 10等效性与非劣效性检验 10 1等效性检验与非劣效性检验10 2可信区间方法10 3双单侧检验 单侧检验 10 4正确应用 72 10 1等效性检验 非劣效性检验 与传统检验方法的区别 传统的假设检验 如果不拒绝H0 尚不能认为H0成立 可能的结果 H0是成立的 由于样本含量较小 鉴别不出两者的差别 73 等效性检验 74 非劣效性检验 75 10 2 1等效性检验的可信区间方法 试验药物的效应为T 标准药物的效应为S 计算T S的100 1 双侧可信区间 上 下限分别记为CL和CU 如果区间 CL CU 完全包含在区间 中 即 CL CU 则认为两药物等效 76 例15 1 为评价雷米普利 Ramipril 治疗轻 中度原发性高血压的疗效与安全性 以依那普利 Enalapril 作为阳性对照进行双盲临床试验 雷米普利组观察61例 用药4周后舒张压下降9 4 7 3mmHg 依那普利组观察59例 用药4周后舒张压下降9 7 5 9mmHg 试检验雷米普利与依那普利是否等效 77 确定临床等效界值 本例取 5mmHg 建立97