《应用药物化学》PPT课件.ppt

第六章 药物定量构效关系 教学目标与要求 通过本章教学 使学生基本掌握Hansch方法和其他定量构效关系研究方法 重点难点 药物的定量构效关系的Hansch方法 药物产生的生物活性由化学结构和理化性质决定 药物的化学结构和生物活性关系 考察药物的作用机理 作用方式 用数学的模式来描述药物的生物活性与结构之间的定量关系 即定量构效关系 定量构效关系 QSAR 是研究一组化合物的活性或毒性与其结构的 物化的或拓扑特征的关系 用数理统计的方法揭示一组化合物的活性与上述结构特征的变化规律 并以某种数学模型概括和表达构效关系的量变规律 构效关系研究简史 1869年 由Crum Brown和fraser提出化合物的生物活性 与其化学结构C间有某种函数关系 f C 但未获得任何成效 后来上述学说被Richt的实验证实 他发现化合物的麻醉作用与其水溶解度成反比 Meyer和Overton证明化合物的麻醉作用与其脂水分配系数成正比 1939年Ferguson用数学式表达了化学结构与生物活性的关系 logI Ci mlogAi kCi是系列中第i个化合物产生一定生物效应的浓度 Ai是第i个化合物的溶解度 分配系数或蒸气压等物理参数 k和m是特定生物系统的常数 并未得到实际的发展应用 60年代 Hansch和藤田提出了疏水性参数 并在此基础上于1964年提出了药物定量构效关系的线性自由能相关式 即Hansch方程 lg1 C k1 2 1976年Kier和Hall提出了分子连接性法lg1 C a b1x c1xv d2x 60年代后期 模式识别法应用于构效关系的研究 借助计算机采用多种参数将不同生物活性的化合物加以分类 目前 定量构效关系研究在预测化合物的生物活性 结构与选择性作用 药物动力学 帮助了解药物的作用机制及推测受体图象等方面取得一定的成绩 但距离正确预计化合物的生物活性 药物动力学和毒性作用方面环有较大的差距 定量构效关系是一种研究方法 是将分子的化学结构与其生物效应间的关系定量地解释的科学或技术 它融合了物理化学 物理有机化学 量子化学 生物化学 药理学 统计学和计算机学等多种学科的知识和方法 第一节线性自由能相关分析法 一 Hansch 藤田方程的导出是从热力学原理出发 考察药物作用的条件和状况 认为复杂结构的药物分子为呈现生物活性 同作用部位的某些细胞成分发生相互作用 机体从给药开始到生物效应的总过程包含有转运和药物 受体相互作用 是由许多个单位速率过程和平衡过程所构成 在瞬间时间产生的生物效应 速率 为d效应 dt BKkCC是摩尔浓度或给药部位的初始剂量 K是相继发生的一系列平衡的总平衡常数k是全过程中限速步骤的速率常数B是比例因子 若其过程是基于稳态学说构成 则效应 BkC若生物评价是用离体组织或器官 药物直接加到组织或器官所处的介质中 转运过程比较快效应 BKC 生物活性强度常常是用在一定的时间内达到同样效应时的浓度或剂量表示 如半数有效浓度EC50半数抑制浓度IC50半数致死量LD50最低抑制浓度MIC 在测定整个系列化合物的活性时 B为常数 上式可变为 log1 C logk 常数Clog1 C logK 常数CC为等效浓度或等效剂量 1 C或log1 C是药物的生物活性的量度 系统的平衡常数和过程的速率常数分别与自由能变化或活化自由能变化成比例logK G 2 303RTlogk G 2 303RT log 生物活性值log1 C值是自由能相关的生物学参数 药物的分配系数 电性参数及立体参数的改变 直接影响药物的转运和与受体作用的变化 Hansch因此提出线性自由能相关方法方程 log 1 C a logP 2 blogP Es C对于系列化合物 若只改变基本结构上的取代基 方程变为 log 1 C a 2 b Es ClogP为分配系数 为取代基的疏水常数 是Hansch方程取代基电性常数 Es是Taft基团立体常数C为常数 二 Hansch 藤田分析法的操作步骤 Hansch 藤田分析法进行定量构效关系的操作步骤为 1 从先导化合物出发 根据药物化学原理和一定的规则 设计选择首批化合物并加以合成 2 用离体或活体的生物系统 定量地测定和评价合成的诸化合物的活性 3 测定或计算化合物的物理化学参数或取代基常数 4 计算机驱动多重回归分析程序 用逐步展开或逐步回归方法 求出某个或几个物理化学参数与生物活性呈显著相关的hansch方程 5 用得出的方程解释作用方式或作用机理 预测化合物的活性 并指导设计下一轮合成的化合物重复上述步骤 可得到更加完善和显著的构效方程 三 首批化合物的选定 首批化合物是具有普遍意义的模型 称为训练集 训练集的选择对于化合物特征的提取是非常关键的 应注意以下几点 结构特异性作用的化合物 应有相同或相似的基本结构 以保障诸化合物与同一受体作用 亦即有相同的作用机理 化合物的物理化学性质或取代基的性质要有足够大的差异 以使训练集的特征能有较广的变化范围 在预测化合物的活性时 有充分的余地进行内插和外延 化合物的物化参数或基团常数之间要呈正交性 生物活性的强度的变量要足够大 首批化合物的数量n与变量m应有适当的比例 n m Hansch方程的导出是建立在一些前提的基础上的 即所有化合物与受体结合时限速反应相同 Hansch方程并未考虑化合物体内代谢的差异 具有一定的近似值 第二节物化参数的表示法 一 电性参数1 Hammett 常数 常数常用于有机化学中表示化合物的推拉电子作用 Hammett用两个参数 和 描述化学结构与反应速率常数或平衡常数的相关关系 是基团对苯环上取代基的吸引或排斥电子能力的量度 表示取代基通过诱导效应和共轭效应对苯环上间位或对位电性的影响 是所考察的反应特征值 表示该类反应堆取代基电性变化的敏感程度 log log k和k0分别代表有取代的化合物和母体饱和稳定反应速率常数 K和K0代表有取代的和母体化合物的反应平衡常数 kk0 KK0 值是由测定苯甲酸和取代的苯甲酸在25 丙酮水溶液中的离解常数KH和KX按如下方程求出 log此时 值为1 一些有机物的反应常数 可查表 2 通路共轭当取代基直接和反应中心共轭时 取代基和反应中心产生了通路共轭 3 脂肪族的取代基电位常数4 Swain的T和RT为诱导电性效应或称场效应R为共振电性效应 5 偶极矩6 离解常数7 核磁共振的化学位移8 红外吸收光谱的吸收谱线的频率9 氧化 还原半波电位10 紫外光谱的摩尔折射 二 疏水参数 log1 C logP logPopt 生物活性与分配系数的抛物线关系 分配系数 最适分配系数 1 取代基疏水常数2 片断疏水常数3 薄层色谱的比移值4 高效液相色谱的保留时间 三 立体参数1 Taft立体参数ES2 摩尔折射 MR 3 范德华半径4 STERIMOL参数5 差异性描述符6 分子连接性 四 指示变量指示变量称为亚变量 常用于线性自由能相关分析中用于描述某些不能用连续变量说明的某种结构特征 指示变量一般为0或1 第三节统计学处理回归分析的可信度为95 回归分析参数有 样本数n相关系数r标准偏差s显著性检验值F值 s y观测 y计算 2 n k 1 r2为可解释的方差1 r2为未被解释的方差k为变量数 第四节应用举例 1 预测同源物的生物活性5 取代苄基 2 4 二氨基嘧啶对二氢叶酸还原酶具有不同的抑制作用 对大肠杆菌二氢叶酸还原酶的抑制作用为 lg1 Kiapp 1 38 0 30 MR 3 5 0 82 0 35 MR 4 5 77 0 25 n 23r 0 918s 0 23Kiapp为该化合物产生50 抑制作用时的摩尔浓度MR 表示具有限定值的取代基折射率 2 定量药物设计根据定量构效关系的研究可以指导化合物的进一步设计 导致新药的发现 3 帮助了解药物的受体图象 磺胺化合物的抗菌作用其抗菌作用与离解常数的关系 lg 1 C 2 103 0 29 pKa 0 155 0 02 pKa2 1 351 0 96 n 39 r 0 939 s 0 321lg 1 C 1 044 0 15 pKa 1 640 0 18 log 10pKa 1 0 275 0 65 n 39 r 0 956 s 0 275 log 5 96 pKa 6 22 log1 C pKa 生物活性与pKa的作图 方程解释 磺胺与氨基苯甲酸竞争性地与叶酸合成酶结合离解型的磺胺比中性的磺胺活性更高N 取代基的拉电子性增加时 活性降低 自习 应用举例亚硝酸脲的抗白血病作用磷酸酯的抑制胆碱酯酶的作用芳香三嗪化合物的抗癌作用 5 5模式识别 一 一般概念 模式识别是用人工智能技术进行多变量数据分析的方法 它的基本功能是对若干个对象或事件进行合理的分类或判断 在化学和药物化学研究中有非常重要的作用 例如 有机化合物的红外吸收光谱在1680cm 1有强吸收峰 表示有羰基存在 X2 X1 判别界 X 化合物在二维模式空间的分布 模式识别分成有监督学习系统 或称有监督分类 和无监督学习系统 或称无监督分类 有监督分类法是根据已知分类的化合物样本 在模式空间中进行所谓的训练或学习 以获得分类标准 然后按照这个标准预测未知化合物在该模式空间的位置 即分类 无监督分类法无需预先知道化合物样本的类别归属 不依赖于训练集 而是在模式空间中寻找数据组的自然类别或集群 模式识别分为有参数模式识别和非参数模式识别 有参数模式识别是根据训练集的参数数值 确定识别的准则 用来识别未知化合物的类别 二 实施过程 确定特征 三 模式分类方法1 线性学习机线性学习机实质是在二维 三维或多维模式空间中 确定划分化合物的直线或平面或多维面的位置 在对未知物的预测时 只要看它们在该超平面的哪一侧就可以判断 假定训练集分属于两类模式