非小细胞肺癌个体化、靶向治疗的选择.ppt

NSCLC的靶向治疗 肺癌的流行病学 每年全世界新诊断病例高达1 200 000例到2025年 亚洲NSCLC将占80 在世界范围内 肺癌是男性和女性首位的癌症死因近30年我国肺癌发病率呈上升趋势 大城市中男性肺癌死亡率占所有恶性肿瘤的38 女性占16 均居首位 80 以上肺癌为NSCLC可手术切除的约15 并非特指NSCLC的适应症 一线二线三线未批准 1970 1980 1990 2000 中位OS 月 12 8 10 6 2 4 最佳支持治疗 铂类单药 双药 贝伐珠单抗 化疗 卡铂 1989 厄洛替尼培美曲塞2004 多西他赛1999 紫杉醇吉西他滨1998 长春瑞滨1994 多西他赛2002 贝伐珠单抗2006 吉非替尼2003 晚期NSCLC治疗的发展史 FDA批准日期 顺铂 1978 晚期NSCLC治疗的新模式 局部晚期 复发或转移性NSCLC EGFR突变阳性 非鳞癌 适合使用贝伐珠单抗 厄洛替尼或吉非替尼 EGFR突变阴性或未知 含铂双药 西妥昔单抗 厄洛替尼 不适合使用贝伐珠单抗 鳞癌 培美曲塞 贝伐珠单抗 双药化疗结束 含铂双药 贝伐珠单抗 含铂双药 西妥昔单抗 厄洛替尼 培美曲塞 西妥昔单抗 厄洛替尼 西妥昔单抗 进展 Gandara clinicalLungCA2009 一线 维持 二线 分子生物学表达 EGFR在实体瘤中的高表达 Rowinsky HorizCancerTher2001 2 3 35 Itakuraetal Cancer1994 74 795 804 EGFTGF Amphiregulin cellulinHB EGFEpiregulin Heregulins HB EGFHeregulins cellulin TyrosineKinaseDomain ErbB 1HER1EGFR ErbB 2HER2neu ErbB 3HER3 ErbB 4HER4 Extracellular Intracellular NoKnownLigands TheErbBFamilyandLigands EGFR信号通路 抗EGFR靶向治疗 EGFR抑制剂 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼 Gefitinib Iressa 厄洛替尼 Erlotinib Tarceva 单克隆抗体西妥昔单抗 Cetuximab IMC C22 尼妥珠单抗 Nimotuzumab NEJM2008 EGFRTKI mAb NEJM2008 EGFRTKI mAb 突变患者使用TKI治疗的前瞻性研究 1JCO2006 2 5ASCO2006 6ASCO2007 一线靶向治疗 INTACT1 2 TTP INTACT1 2 Survival TALENT研究和TRIBUTE研究 TALENT1Gem cis 厄洛替尼 1 Gatzemeieretal JClinOncol2007 12 1545 52 2 Herbstetal JClinOncol2005 23 5892 99 TRIBUTE2Pac carbo 厄洛替尼 OS 月 周 在标准化疗基础上加用酪氨酸激酶抑制剂 TKI 治疗NSCLC的III期临床试验无生存获益 1 Giacconeetal JClinOncol2004 22 777 84 2 Herbstetal JClinOncol2004 22 785 94 3 Gatzemeieretal JClinOncol2007 25 1545 52 4 Herbstetal JClinOncol2005 23 5892 9 NS 无显著性差异 IPASS研究设计 PD PD MokTetal AnnalsofOncology2008 19 S8 LBA2 EGFR突变阳性与阴性患者的PFS EGFR突变阳性 EGFR突变阴性 根据突变亚组分析治疗效果 p 0 0001 HR 95 CI 0 48 0 36 0 64 p 0 0001吉非替尼组事件数量97 73 5 C P化疗组事件数量111 86 0 吉非替尼 n 132 Carbo pac n 129 意向治疗 ITT 人群包含变量的Cox分析 HR 95 CI 2 85 2 05 3 98 p 0 0001吉非替尼组事件数量88 96 7 C P化疗组事件数量70 82 4 0 4 8 12 16 20 24 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 PFS 0 4 8 12 16 20 24 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 PFS 吉非替尼 n 91 Carbo pac n 85 月 月 Moketal ESMO2008 AbstractLBA2 EGFR突变阳性与阴性患者的OS 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 OS概率 28 24 20 16 12 8 4 0 月 28 24 20 16 12 8 4 0 月 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 OS概率 HR 95 CI 0 78 0 50 1 20 吉非替尼组事件数量38 28 8 C P化疗组事件数量43 33 3 吉非替尼 n 132 Carbo pac n 129 HR 95 CI 1 38 0 92 2 09 吉非替尼组事件数量52 57 1 C P化疗组事件数量42 49 4 吉非替尼 n 91 Carbo pac n 85 EGFR突变阳性 EGFR突变阴性 结论 TKI一线治疗有效 适用于EGFR突变型 比化疗更有生存期和生活质量的优势 与化疗联合应用尚无证据 对于符合用药标准的PS0 1分的病人 西妥昔单抗联合NP以及顺铂联合培美曲塞都可以作为一线治疗选择方案 对于PS2分病人 西妥昔单抗联合NP方案也成为一种选择 一线治疗 贝伐单抗联合化疗或单纯化疗可用于PS0 1分的局部进展或复发性NSCLC 爱必妥联合NP方案可用于PS0 2分的局部进展或复发性NSCLC 贝伐单抗联合卡铂 紫杉醇的III期研究E4599 研究设计 贝伐单抗 15mg kg 每3周方案 CP 6 n 434 主要终点 总生存期贝伐单抗 15mg kg卡铂 AUC6mg mL紫杉醇 200mg m2静脉给药 每3周方案 不允许交叉CP 卡铂 紫杉醇 Sandler etal NEJM2006 ECOG4599 PFS Sandler etal ASCO2005 LBA4 ECOG4599 Survival Sandler etal ASCO2005 LBA4 ECOG4599III期临床研究 Sandler etal ASCO2005 LBA4 ECOG4599 有效率 27 vs10 无进展生存期 PFS 和总生存率 OS 都显著优于对照组 总生存期从10 2月提高到12 5月 美国NCCN指南推荐贝伐单抗联合含铂的新药两药为标准治疗方案 二线靶向治疗 BR 21 RANDOMIZATION Erlotinib150mgpoDaily EndPoints10Survival20PFSRRToxicityQOL PatientsStageIIIB IVPS0 31 2priorchemoMeasurable EvaluableDz Placebo Stratify CenterPS0 1v2 3Priorchemoresp Priorchemos Platinum 2 1 BR 21总生存 Time months Erlotinib Placebo HR0 71 p 0 0001 31 22 BR 21 所有亚组均有生存获益 BR21研究显示 女性腺癌不吸烟获益最大 OSIPharmaceuticalsandRoche dataonfile BR21研究显示 男性吸烟鳞癌也能显著获益 Survivaldistributionfunction 1 000 750 500 250 02 55 07 510 012 515 017 520 0 HR 0 66 95 CI 0 47 0 92 Time months RR 6 8 ClarkGM etal ClinLungCancer2006 7 389 394 ISELTRIALDESIGNISEL IressaSurvivalEvaluationinLungcancer 1692patientsin210centersacross28countriesStratifiedforhistology gender intolerant refractory smokinghx ThatcheretalLancet2005 ISELTrial 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 Proportionsurviving 16 Time months ThatcheretalLancet2005 厄罗替尼 二线治疗与化疗疗效相当 1ShepherdF etal NEnglJMed2005 353 123 32 2OSIandRochedataonfile3ShepherdF etal JClinOncol2000 18 2095 103 4FossellaF etal JClinOncol2000 18 2354 62 5HannaN etal JClinOncol2004 22 1589 976CullenM etal JClinOncol2007 25 Suppl 18PtI 440s AbsLBA7727 50 三线 0 26 三线 0 三线 厄罗替尼 二线治疗与化疗疗效相当 9 PS3 0 PS3 0 PS3 1ShepherdF etal NEnglJMed2005 353 123 32 2OSIandRochedataonfile3ShepherdF etal JClinOncol2000 18 2095 103 4FossellaF etal JClinOncol2000 18 2354 62 5HannaN etal JClinOncol2004 22 1589 976CullenM etal JClinOncol2007 25 Suppl 18PtI 440s AbsLBA7727 TRUST研究主要结果一览 DCR TRUST研究主要结果一览 PFS OS INTEREST研究设计 多西他赛75mg m2每三周方案 吉非替尼250mg day 1 1随机分组 入组病例年龄 18岁生存预期 8周既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛治疗既往1或2次化疗 至少1次含铂方案 体力评分PS0 2 研究终点主要终点总生存期协同分析所有人群非劣效EGFR基因复制高表达 FISH阳性 人群优效性次要终点无疾病进展生存期客观有效率生活质量改善率疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物 KimES etal Lancet 2008 372 9652 1809 18 INTEREST证实吉非替尼总生存期与标准二线化疗相当 预先设定的非劣效性统计学显著性界值是96 可信区间上限值 1 154 723593 82 0 710576 81 1 N事件数 主要终点的单因素Cox分析 HR 96 CI 1 020 0 905 1 150 中位生存期 月 1年生存率 7 632 8 034 吉非替尼 多西他赛 在PP人群中达到非劣效性 723 336 225 131 83 50 31 14 0 0 710 339 228 139 89 46 24 7 0 0 518 503 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 月 吉非替尼组人数 多西他赛组人数 生存率 KimES etal Lancet 2008 372 9652 1809 18 INTEREST证实吉非替尼无进展生存期与标准二线化疗相当 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 无进展生存率 吉非替尼组人数 多西他赛组人数 KimES etal Lancet 2008 372 9652 1809 18 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 周 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 INTEREST证实了吉非替尼对各种类型NSCLC均与化疗等效 无论腺癌还是非腺癌 生存获益均与多西他赛相当 易瑞沙 n 408 多西他赛 n 404 P 0 8647HR 95 CI 0 99 0 84 1 15 腺癌 易瑞沙 n 315 多西他赛 n 306 P 0 4467HR 95 CI 1 07 0 90 1 27 非腺癌 易瑞沙多西他赛 中位生存期 月 8 58 9 易瑞沙多西他赛 中位生存期 月 6 46 9 生存率 生存率 周 KimES etal Lancet 2008 372 9652 1809 18 INTEREST证实了吉非替尼对各种类型NSCLC均与化疗等效 易瑞沙多西他赛 中位生存期 月 11 210 0 易瑞沙多西他赛 中位生存期 月 6 17 0 无论男女 生存获益均与多西他赛相当 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 易瑞沙 n 264 多西他赛 n 236 P 0 6522HR 95 CI 0 95 0 78 1 17 女性 易瑞沙 n 459 多西他赛 n 474 P 0 2365HR 95 CI 1 09 0 95 1 25 男性 KimES etal Lancet 2008 372 9652 1809 18 周 生存率 周 生存率 INTEREST证实了吉非替尼对各种类型NSCLC均与化疗等效 易瑞沙多西他赛 中位生存期 月 14 113 9 易瑞沙多西他赛 中位生存期 月 6 46 9 无论吸烟与否 生存获益均与多西他赛相当 不吸烟 曾经吸烟 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 易瑞沙 n 148 多西他赛 n 143 易瑞沙 n 575 多西他赛 n 567 P 0 6227HR 95 CI 0 93 0 70 1 23 P 0 4221HR 95 CI 1 05 0 93 1 19 KimES etal Lancet 2008 372 9652 1809 18 周 生存率 周 生存率 总结 TKI二线治疗有效 延长生存 单药与二线化疗比较疗效相当 副作用更轻 单抗的二线治疗临床证据有限 有待进一步研究 维持靶向治疗 维持治疗研究背景一 以铂类为基础的两药联合化疗疗效瓶颈 ResponseRate MST 7 4 10 3Months 1YS 26 43 DatafromprospectiverandomizedphaseIIItrialswith 4000patientsparticipated 维持治疗研究背景二 以铂类为基础的两药联合化疗 TKI GandaraDRetal ClinicalLungCancer2006 7 6 385 388 维持治疗研究背景三 厄罗替尼维持治疗显示获益 Gatzemeier Uetal JClinOncol2007 25 1545 1552 维持治疗的目的 一线化疗未PD的患者继续维持治疗的目的 延缓疾病进展延缓症状恶化延缓死亡时间增加后续治疗机会 诊断 一线治疗含铂两药化疗 4 6周期 CR PR SD SATURN研究设计 F Cappuzzo etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8001 含铂方案可以为以下任何之一 紫杉醇 吉西他宾 多西他赛 顺铂或卡铂 长春瑞宾 顺铂 主要终点 PFSinallpatientsPFSinEGFRIHC SATURN研究的意义和近况 探讨EGFR生物标记物与EGFR TKI维持治疗疗效相关性的前瞻 多中心 随机 双盲 安慰剂对照的III期临床研究近况 完成入组并在2009年ASCO上作了口头报道29个国家和地区 152个研究中心参与 F Cappuzzo etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8001 联合主要终点PFS IHC 患者 1 00 80 60 40 20 081624324048566472808896 Time weeks HR 0 69 0 58 0 82 Log rankp 0 0001 PFS从随机化开始接受维持治疗计算 每6周评估一次 F Cappuzzo etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8001 PFSprobability 缓解率 ORR F Cappuzzo etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8001 SATURN 结论 厄罗替尼维持治疗比较安慰剂组 所有患者群都显示临床获益 无论组织学类型 种族或吸烟状态达到了主要终点和联合主要终点 降低了29 疾病进展风险 P 0 0001 提高肿瘤缓解率和疾病控制率 12 vs 5 60 6 vs50 8 所有患者群都显示临床获益 无论组织学类型 种族或吸烟状态疾病控制持续12周以上的患者明显增加 40 8 vs27 4 无预期以外的毒副反应 F Cappuzzo etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstr8001 ATLAS ARandomized DoubleBlind PlaceboControlled PhaseIIIbTrialComparingBevacizumabTherapywithorwithoutErlotinib afterCompletionofChemotherapywithBevacizumabfor1st lineTreatmentofLocally advanced Recurrent orMetastaticNon smallCellLungCancer NSCLC VincentA Miller MD 1PaulaO Connor MD 2Chang HeokSoh PhD 2andFairoozKabbinavar MD 3fortheATLASInvestigators1MemorialSloan KetteringCancerCenter NewYork NY 2Genentech Inc SouthSanFrancisco CA 3UniversityofCaliforniaLosAngeles TranslationalOncologyResearchInternational LosAngeles CA V A Miller etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstrLBA8002 研究设计 入组起止时间 2005年5月 2008年5月主要终点 PFS次要终点 安全性评估 OS 卡铂 紫杉醇 卡铂 多西他赛 顺铂 吉西他宾 V A Miller etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstrLBA8002 373 142 58 27 15 6 3 0 370 178 81 43 20 6 3 1 No ofpatientsatrisk Bev Placebo Bev Erlotinib 无进展生存 ITT 0 3 6 9 12 15 18 21 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 ProportionWithoutEvent HR 0 722 0 592 0 881 Log rankP 0 0012 Progression FreeSurvival months Bev Placebo n 373 Bev Erlotinib n 370 V A Miller etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstrLBA8002 无进展生存 ITT V A Miller etal JClinOncol27 7s 2009 suppl abstrLBA8002 研究结论 厄罗替尼联合贝伐单抗维持治疗相比贝伐单抗提高了无进展生存PFS HR0 722 p 0 0012 各亚组均能获益 包括性别 组织学类型 年龄和吸烟状态没有发现新的安全性事件 Avastin治疗进展 Bevacizumab Avastin HerbertHurwitzetal ASCO2003 NEJM2004 E4599 主要研究终点 OS其他研究终点 PFS ORR 耐受性等 不允许交叉 Sandleretal NEJM2006 71 未经治疗的IIIb IV期非鳞型NSCLC n 878 CP 6 n 444 贝伐珠单抗 15mg kg 每3周 CP 6 n 434 PD PD 贝伐珠单抗每3周 直至疾病进展 CP 卡铂AUC 6mg ml min 紫杉醇200mg m2 d1 q3w Sandler etal NEJM2006 一年生存率 二年生存率 E4599疗效 一年生存率提高7 E4599疗效 缓解率提高一倍以上 P 0 001 生存期 月 OS概率 1 00 80 60 40 20 0612182430364248 Avastin CP n 300 CP n 302 10 3 14 2 OS长达14 2个月死亡风险下降达31 Sandler etal JTO2008 Avastin为基础的治疗在组织学为腺癌的患者中达到前所未有的生存获益 腺癌亚组的OS为目前最长 E4599小结 Avastin在一线治疗中证实提供最长的总生存期并显著延长无进展生存期Avastin提供超越传统化疗的生存获益Avastin为基础的疗法在腺癌病人中达到前所未有的总生存期14 2个月精确抑制VEGF对化疗的副反应影响小Avastin CP方案与单用化疗方案相比增加的毒性很小未发现新的安全信号 Sandler etal NEJM2006 Ramalingametal ASCO2007 Sandler etal JTO2008 Recketal JCO2009 75 Cisplatin80mg m2D1 gemcitabine1 250mg m2D1D8 bevacizumaborplaceboi v D1 6cyclesdeliveredevery