细胞信号转导与疾病.ppt

Chapter7细胞信号转导与疾病 Dysfunctionofcellularsignaltransductionindisease 细胞信号转导系统概述 与信号转导异常有关的疾病 信号转导异常发生的环节和机制 细胞信号转导与疾病 细胞信号转导系统概述 受体介导的细胞信号转导通路 细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式 细胞信号转导 signaltransduction 指受体或能接受信号的其他成分 离子通道和细胞粘附分子 与信号作用 影响细胞内信使的变化 进而引起细胞应答反应的一系列过程 Nobelprizesawardedforresearchinsignaltransduction 基本概念 细胞膜受体 跨细胞膜的分子细胞核受体 Nuclearreceptor 配体 化学信号分子细胞因子 粘附分子 激素致病因子 脂多糖 血凝素 NO 受体 能接受配体的分子 位于胞浆或核内的受体 激活后作为转录因子 在核内调节靶基因的转录活性 从而诱发细胞特定的应答反应 核受体 类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族 细胞信号转导的基本过程 刺激 细胞信号放大 细胞效应 配体与受体结合 下游分子被上游分子磷酸化 分子进细胞核 基因转录 基本概念 细胞膜受体的分类 1 G蛋白偶联受体GPCR配体 激素 GH等 神经递质 光 气味 药物特点 7个穿膜区 迄今发现的最大的受体超家族 1000多个与配体结合后通过激活G蛋白发挥作用 2 酪氨酸蛋白受体RTK配体 IGF IGF 1 表皮生长因子 EGF NGF HGF 特点 胞内区域具有酪氨酸蛋白激酶区 PTK 3 与PTK连接的受体PTK 蛋白酪氨酸激酶 配体 细胞因子受体 抗原 抗体等通路特点 胞内无PTK 但可激活具有PTK活性的下游分子 基本概念 细胞膜受体的分类 4 Ser Thr蛋白激酶型受体配体 转化生长因子TGFB受体超家族 活化素 BMP家族受体 胞内区丝氨酸 苏氨酸激酶活性 5 肿瘤坏死因子 TNF 受体配体 TNF FasL特点 胞内死亡结构域 DD 下游Caspase 6 离子通道型受体 配体门控通道 配体 神经递质 如乙酰胆碱Ach 谷氨酸 甘氨酸等 特点 离子通道 蛋白激酶和蛋白质磷酸酶构成的细胞内信号途径 蛋白质磷酸化与去磷酸化为基本途径 蛋白质激酶是一类磷酸转移酶 其作用是将ATP的磷酸基转移到它们的底物上特定氨基酸残基上去 第二信使 secondmessenger 指受体被激活后在细胞内产生的 能介导信号转导通路的活性物质 包括 3 5 环腺苷酸 cAMP 3 5 环鸟苷酸 cGMP 钙离子 DAG IP3及一氧化氮 NO 等 sutherland 发现第二信使而获得1971诺贝尔奖 cAMP 细胞信号通路之间存在Crosstalk不同的信号通路可作用与一个分子 产生共同的效应细胞信号级联放大 各种不同的受体及相关的信号通路 FLASH见第四军医大网站 Ras MAPK信号通路 Ras Raf MAPKKK MEK MAPKK ERK MAPK 1 G蛋白偶联受体GPCR 2 酪氨酸蛋白受体RTK 信号 受体 单体 受体二聚体化 3 与PTK连接的受体PTK 蛋白酪氨酸激酶 JAK STAT信号通路 需要募集JAK STAT3入核 4 Ser Thr蛋白激酶型受体 能使正常表型细胞变成转化态 TGFB SMAD入核 促进细胞基质形成细胞凋亡纤维化肿瘤EMT转变 5 肿瘤坏死因子 TNF 受体 细胞凋亡炎症反应 6 离子通道型受体 配体门控通道 囊泡与前膜融合递质释放入突触间隙 Ach与通道结合 Na 通道打开 内流 后膜或者运动终板产生动作电位神经或肌肉兴奋 Nuclearreceptor mediatedsignaltransductionpathway 核受体 以G蛋白偶联受体GPCR及信号通路为例细胞信号的具体过程 GPCR GH Grab2 Ras ERK MEK 生长激素受体Ac类神经递质的受体 AlfredG Gilman MartinRodbell 1994年医学和生理学诺贝尔奖获得者 G蛋白 概念 细胞信号跨膜转导的 分子开关 由 三个亚基组成 当G蛋白偶联受体与配体结合后 G 解离 非活化形式的G GDP转变成活化的G GTP 活化之后激活下游的信号转导途径 Gs 激活ACGq 激活PLC Gi 抑制ACG12 激活小G蛋白RhoGEF G G GDP G蛋白激活 GTP与G 相结合 G蛋白失活 GTP酶水解GTP D GSAC cAMP PKA Gq G蛋白的下游信号 IP3 DAG 磷脂酶C PIP2 Adenylylcyclasesignaltransductionpathway 靶蛋白磷酸化 靶基因转录 Adenylylcyclasesignaltransductionpathway 促进心肌钙转运心肌收缩性增强 增加肝脏糖原分解 进入核内PKA激活靶基因转录 肾上腺素能受体 2受体M受体 激活AC 抑制AC活性 抑制型受体 钙通道 靶基因转录 1受体AngII受体 PIP2 PKC IP3 DAG PLC 磷脂酶C信号通路 心肌和平滑肌细胞收缩 内 肌质网膜IP3受体 Ca2 Ca2 第二节信号转导异常的原因和机制 一 细胞外信号异常二 受体或受体后信号转导异常 配体受体信号的级联放大效应 X X X 细胞外信号分子异常 过多 谷氨酸 门冬氨酸 NMDAR 钙内流 癜痫神经退行性疾病 中枢N 甲基 D 天冬氨酸受体 细胞外信号分子异常 缺乏 胰岛 细胞受损 胰岛素 高血糖 糖尿病 型 通过Toll样受体 TLR 介导在病原体感染和炎症反应中起重要作用理化因素诱导细胞损伤紫外线 活性氧 创伤等JNK p38MAPK Fas FasL P53 病原体及其产物的刺激 TLR Toll likeReceptor 哺乳动物与宿主免疫有关的蛋白 果蝇Toll受体同源物 属固有免疫中的模式识别受体 PRR 胞外结构域由多个亮氨酸重复序列组成 识别病原体相关分子模式 胞内段为TIR结构域 参与启动信号转导 炎症相关信号通路 P65 P50 IkB NF kB 受体病 因受体的数量 结构或调节功能变化 使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病高敏 受体接触激素 配体一定时间后其功能增强 对特定配体的反应性增强 脱敏 受体接触激素 配体一定时间后其功能减退 对特定配体的反应性减弱 二 受体或受体后信号转导异常 受体异常疾病 1 1 受体缺陷疾病 受体合成障碍受体向胞膜运输受阻受体与胰岛素亲和力降低受体活性降低受体降低加快 胰岛素受体基因突变 靶细胞对胰岛素反应性降低 型糖尿病 遗传性胰岛素抵抗糖尿病 受体异常疾病 1 2 受体缺陷疾病 中枢性尿崩症 ADH分泌减少 肾性尿崩症 肾小管对ADH反应性降低 因遗传性ADH受体 V2型 及受体后信号转导异常引起的多尿 V2R减少或功能缺陷 特点 性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿 烦渴 多饮血浆ADH水平无降低也可增高 家族性肾性尿崩症 ADH的信号转导 signaltransductionofADH ADH V2受体 激活Gs AC活性 cAMP PKA激活 水通道蛋白移向胞膜 水重吸收 AQP2 受体异常疾病 1 2 受体过度激活疾病 组成型激活突变 constitutivelyactivatedmutation 受体基因突变成为不受控制的活性状态或者受体的抑制成分突变 缺陷 使细胞内特定信号通路过度激活 甲状腺机能亢进 促甲状腺激素激素受体组成型突变 多食 消瘦 怕热 多汗 心悸 激动 甲状腺常以肿大为特征 受体异常疾病 2 自身免疫性疾病 刺激型抗体 可模拟信号分子或配体的作用 激活特定的信号转导通路 使靶细胞功能亢进 如Graves病 阻断型抗体 该抗体与受体结合后 可阻断受体与配体的结合 从而阻断受体介导的信号转导通路的效应 导致靶细胞功能低下 如桥本病 重症肌无力 自身免疫性甲状腺病 因抗TSH thyroid stimulatinghormone 受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱 刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性 男性甲亢 甲状腺弥漫性肿大 突眼 刺激性抗体 弥漫性甲状腺肿 Graves disease Graves病70 85 典型的Graves病人面容 桥本病 Hashimoto sthyroditis 阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退 黏液性水肿 重症肌无力 MyastheniaGravis 因存在抗n Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病 受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力 休息后恢复 机制 mechanism 肌纤维收缩 抗N型Ach受体的抗体 阻断型抗体与Ach受体结合阻断Ach与其受体的结合 受体异常疾病 3 受体后的信号通路异常 霍乱 Cholera 烈性肠道传染病严重 休克 霍乱弧菌产生分泌的外毒素 霍乱毒素 有选择性的催化Gs 亚基上的精氨酸201核糖化 使GTP酶活性丧失 不能将GTP水解成GDP 从而使Gs 处于不可逆激活状态 不断刺激AC生成cAMP 胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上 导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 引起严重腹泻和脱水 GTP GDP AC cAMP 外毒素使Gs 精aa201核糖化 ATP Cl H2O 细胞信号转导系统概述 与信号转导异常有关的疾病 信号转导异常发生的环节和机制 细胞信号转导与疾病 I型糖尿病 胰岛素依赖型糖尿病胰岛B细胞破坏 胰岛素绝对不足 II型糖尿病由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低 1 糖尿病 非胰岛素依赖型糖尿病胰岛素抵抗性疾病 1 遗传性胰岛素抵抗糖尿病受体基因改变 突变 受体数量减少受体与胰岛素的亲和力降受体TPK活性降低 2 自身免疫性胰岛素抵抗性糖尿病阻断性抗体 3 继发性胰岛素抵抗高胰岛素血症 糖耐量异常 控制饮食 血糖过高胰岛素水平增高受体减少 原发性G蛋白异常2 肢端肥大症 acromegaly 和巨人症 gigantism 垂体腺瘤 Gs 基因突变 GTP酶活性 Gs 持续激活 肢端肥大身材高大面容丑陋 1 促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多多种肿瘤组织能分泌生长因子 受体的改变 某些生长因子受体表达异常增多如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c erb B的扩增及EGFR的过度表达 突变使受体组成型激活如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活 3 肿瘤 细胞内信号转导蛋白的改变如小G蛋白Ras的基因突变使Ras自身GTP酶活性下降造成Ras Raf MEK ERK通路的过度激活导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生 2 抑制细胞增殖的信号转导过弱 生长抑制因子受体减少 丧失受体后信号转导通路异常 细胞的生长负调控机制减弱或丧失 4 高血压性心肌肥厚 促增殖信号增多 牵张刺激激素信号 NE AngII ET 1局部体液因子 TGF FGF参与的信号途径 细胞内Na Ca2 等阳离子浓度增高PKC激活激活MAPK家族的信号通路激活PI3K通路 钙通道 靶基因转录 1受体AngII受体 PIP2 PKC IP3 DAG PLC 磷脂酶C信号通路 心肌和平滑肌细胞收缩 内 肌质网膜IP3受体 Ca2 Ca2 5 交感神经心衰发病中作用 Adenylylcyclasesignaltransductionpathway 靶蛋白磷酸化 靶基因转录 Adenylylcyclasesignaltransductionpathway 促进心肌钙转运心肌收缩性增强 增加肝脏糖原分解 进入核内PKA激活靶基因转录 肾上腺素能受体 2受体M受体 激活AC 抑制AC活性 抑制型受体 5 交感神经心衰发病中作用 心肌交感神经密度 酪氨酸羟化酶 R下调 pH R对CA反应 Gs蛋白 功能 Gi蛋白 功能 正常 1R cAMP Gs CA 根据细胞信号途径设计药物 格列卫 Gleevee 抗ABL 酪氨酸激酶