达比加群从指南到实践.pptVIP

从指南到实践 泰毕全临床应用 2010ESC房颤抗栓治疗的定位 华法林有效预防与房颤相关的卒中 调整剂量的华法林 INR2 3 可减少2 3房颤引发的卒中 降低26 全因死亡率 卒中 死亡 67 26 1 HartRGetal AnnInternMed 2007 146 857 867 华法林 3 一项汇总29项试验 28 044名患者的荟萃分析1 中国房颤卒中预防现状 1 不到3 患者接受VKA抗凝治疗 N 11 409ATRIAcohort managedcaresystem California USA GoAS etal JAMA2003 290 2685 2692 N 5 333EuroHeartsurveyNieuwlaatR etal EurHeartJ2005 26 2422 2434 N 29 079AFEpiStudyChina胡大一等 中国心房颤动现状的流行病学调查结果发布2006 VKA 维生素K拮抗剂 阿司匹林 引自2011年ESC房颤登记研究 RELY AF 的初步结果 中国房颤卒中预防现状 2 房颤高危患者中 VKA抗凝治疗比例低10 与北美比较 P 0 005 中国房颤卒中预防现状 3 抗血栓治疗以阿司匹林为主 Wen HangQI etal IntJCardiol 2005Dec7 105 3 283 7 1999年至2001年 41家医院房颤住院患者回顾性研究 抗血栓治疗情况 房颤住院患者的抗血栓治疗率为64 5 仅6 6 的患者接受了华法林治疗 57 9 患者应用阿司匹林 我国接受抗血栓治疗的房颤患者数量在增加 2010vs2003 78 UnpublisheddatafromFuwaiHospital 40 6 2003 2010年我国房颤注册研究资料 与阿司匹林相比 华法林显著降低AF患者卒中风险36 N 2 837 5项研究 205次卒中华法林vs阿司匹林 对所有卒中而言 危险下降 36 95 CI 14 52 对缺血性卒中而言 危险下降46 95 CI 27 60 相对危险度下降 95 CI 1 Hartetal AnnInternMed1999 华法林vs阿司匹林 氯吡格雷 ACTIVE W证实华法林在预防房颤卒中疗效优于双联抗血小板 安全性相似 Lancet2006 367 1903 P 0 0003 P 0 53 Theprimaryoutcomewasthefirstoccurrenceofstroke non CNSsystemicembolism myocardialinfarction orvasculardeath 以双联抗血小板药物为衡量指标 ACTIVE W研究表明 华法林在房颤卒中预防方面优于阿司匹林 氯吡格雷 大出血风险相似华法林治疗优于该双联抗血小板治疗的获益存在一个最低的TTR阈值 即 58 如果TTR 58 则华法林治疗无法获得优于双联抗血小板治疗的临床净获益 什么是TTR TTR是治疗窗内时间 TimeinTherapeuticRange TTR 指的是患者口服华法林抗凝治疗期间测得的INR处在治疗范围 2 0到3 0 内的天数所占治疗时间的比例TTR是评价抗凝治疗中华法林控制质量的重要指标 TTR与 双联抗血小板治疗对比华法林的净获益的 相对风险呈正相关随着TTR升高 华法林的获益越来越大对于各个研究中心和国家来说 存在着一个目标TTR的最低阈值 口服抗凝治疗的TTR如果低于这个值 则相对于抗血小板疗法几乎无法获益 TTR 治疗窗内时间 C 氯吡格雷 ASA 阿司匹林 华法林 口服抗凝 华法林显著优于双联抗血小板的TTR最低阈值是58 即净获益OR 比值比 等于1时95 CI的下限所对应的TTR TTR 治疗窗内时间 C 氯吡格雷 ASA 阿司匹林 华法林 口服抗凝 2012年ESC指南对于华法林使用的TTR达标提出了建议 AdditionalevidenceemphasizesthatstrokepreventionwithaVKAiseffectivewheretheindividualmeantimeintherapeuticrange TTR isgood forexample 70 28 64 67Thus whereaVKAisused effortstoimprovequalityofINRcontrolareneededinordertoachievehighTTRs 2012ESCGUIDELINESpage7 华法林应用管理强调较高TTR值 华法林 有效 但要达到目标或较高的TTR水平是一个困难的任务 对病人和医生同样如此 个体差异大 量效关系不可预测 狭窄的治疗窗 INR范围2 0 3 0 起效 失效缓慢 药物 食物相互作用 药物 药物相互作用 传统的口服抗凝药华法林 新型口服抗凝药物的出现弥补了华法林的局限 固定剂量稳定 可预测的抗凝效果 治疗窗宽 起效迅速 无食物相互作用 不经CYP450酶代谢 较少发生药物相互作用 新型口服抗凝药物泰毕全 良好的安全性 达比加群酯 全新的直接凝血酶抑制剂中国第一个获得房颤卒中预防适应症的NOAC 达比加群酯为全新的直接凝血酶抑制剂 DTI 以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶 游离型或血栓结合型 活性而发挥强效抗血栓作用 继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物 具有里程碑意义 达比加群酯的作用机制和药代动力学 达比加群以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶 IIa因子 活性 达比加群酯口服后 迅速在胃和小肠吸收 并通过酯酶催化水解作用变成活性产物 达比加群 口服给药后 达比加群的绝对生物利用度为6 7 吸收迅速 2小时内达最大血药浓度 Cmax 达比加群的平均终末半衰期在健康老年人中约11小时 达比加群的分布容积60 70L 提示具有中度的组织分布 主要以原形经尿液排泄 85 达比加群在患者体内迅速起效 起效时间为0 5 2小时 随着达比加群的药物浓度增加 活化部分凝血活酶时间 aPPT 延长 LeeCJ etal HematolOncolClinNorthAm 2010 24 4 739 753 StangierJetal BrJClinPharmacol 2007 64 292 303 StangierJ ClinPharmacokinet 2008 47 285 95 19 预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞 SEE 先前曾有卒中 短暂性脑缺血发作或全身性栓塞左心室射血分数 40 或有症状的心衰NYHA 2级年龄 75岁年龄 65岁 且伴有以下任一疾病 糖尿病 冠心病或高血压 重度肾功能不全 CrCl 30ml min 患者有大出血高风险的疾病或状况联合应用任何其他抗凝药物 除非在相互转换过程中 或普通肝素用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量下联合使用全身性酮康唑 环孢菌素 伊曲康唑 他克莫司和决奈达隆 适应症 禁忌症 RE LY 试验设计 EzekowitzMDetal AmHeartJ2009 157 805 10 ConnollySJetal NEnglJMed2009 361 1139 51 主要目的 在脑卒中和体循环栓塞方面达比加群酯非劣效于华法林随访期最少为1年 最多为3年 平均为2年 达比加群酯110mgBIDn 6000 华法林1mg 3mg 5mg INR2 0 3 0 n 6000 达比加群酯150mgBIDn 6000 Severeheart valvedisorder stroke 14daysorseverestroke 6monthsbeforescreening increasedhaemorrhagerisk creatinineclearance 30mL min activeliverdisease pregnancy BID twicedaily INR internationalnormalizedratio 伴有卒中或全身性栓塞风险的非瓣膜性房颤 至少伴有一项额外的风险因素 与控制良好的华法林比较达比加群150mg显著降低卒中或全身性栓塞风险 BID 每日两次 NI 非劣效性 RR 相对危险度 RRR 相对危险降幅 Sup 优效性 ConnollySJ etal NEnglJMed 2009 361 1139 51 ConnollySJ etal NEnglJMed 2010 363 1875 6 研究结果基于针对意向治疗 ITT 人群的分析所有接受华法林治疗患者达到治疗窗的时间为64 TTR PercentTimeinTherapeuticRange 年 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 0 01 0 02 0 03 0 05 0 04 累积危险比 0 00 RR0 90 95 CI 0 74 1 10 P 0 001 NI P 0 29 Sup RR0 65 95 CI 0 52 0 81 P 0 001 NI P 0 001 Sup RRR35 达比加群较华法林显著减少各类出血风险 ConnollySJ etal NEnglJMed 2009 361 1139 51 ConnollySJ etal NEnglJMed 2010 363 1875 6 BID 每日两次 RRR 相对危险降幅 达比加群150mg显著降低血管性死亡风险 BID 每日两次 RR 相对危险度 Sup 优效性 血管性死亡 100患者 年 n 289 6015 274 6076 317 6022 达比加群110mgBID 达比加群150mgBID 华法林 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 43 2 28 2 69 RR0 90 95 CI 0 77 1 06 P 0 21 Sup RR0 85 95 CI 0 72 0 99 P 0 04 Sup 15 2 5 3 0 ConnollySJ etal NEnglJMed 2009 361 1139 51 ConnollySJ etal NEnglJMed 2010 363 1875 6 达比加群150mg较华法林具有临床净获益 临床净获益指由卒中 全身性栓塞 S SE 心肌梗死 死亡或大出血构成的复合指标 此数值代表了事件数 每年 数值越小代表发生事件数越少 安全性越高 ConnollySJetal NEnglJMed2010 363 1875 6 达比加群酯 泰毕全 2010 2011年在欧美 2013年在我国获批用于预防成人 18岁以上 非瓣膜病房颤患者的卒中2012年各大指南 包括ESC指南中都更新了与AF治疗相关NOAC的使用建议但是 这些指南没有对具体临床实践情况提供详细的实践指导 因此结合药品说明书 国内外临床实验及欧洲心律协会 EHRA 非瓣膜性房颤患者NOAC临床实践指导 经国内部分心内科著名专家共同探讨起草 达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议 也即将在 中华心血管病 杂志发表 希望能为临床医生提供详实 实用的临床指导方案 25 StangierJetal BrJClinPharmacol 2007 64 292 303 StangierJ ClinPharmacokinet 2008 47 285 95 达比加群酯 泰毕全 临床应用建议 达比加群具有线性药代动力学特征及较强的可重复性 不需常规监测抗凝活性 只在有重要器官的严重出血 怀疑服药过量 需急诊手术或操作等特殊情况下 可检测凝血指标 帮助拟定进一步治疗策略 26 StangierJetal BrJClinPharmacol 2007 64 292 303 StangierJ ClinPharmacokinet 2008 47 285 95 谷值时 在临近服用下次药物前测定的 抗凝活性的监测 达比加群酯的监测 TT与dTT 达比加群直接抑制凝血酶 因此检测凝血酶时间TT能够最敏感最直接地反映达比加群的抗凝活性 TT对于达比加群太过敏感 研究中达比加群酯100mgTID可致健康人TT延长达正常值的14倍 不同实验室的标准不同 检测结果取决于凝血仪和用于检测的凝血酶批次因此 建议采用以达比加群标准校准的Hemoclot 凝血酶抑制剂检测 一种稀释的TT检测方法 计算泰毕全的浓度 而不是检测TT 校准的Hemoclot 凝血酶抑制剂检测法 HYPHENBioMed Neuville sur Oise 法国 150mgbid的用药后 下次用药之前 谷值水平 上次用药后10 16小时 采用该方法检测 200ng mL达比加群血浆浓度的稀释凝血酶时间 dTT 与出血风险升高相关 27 达比加群酯的监测 ECT 另一个对达比加群较敏感并精确的检测指标 就是蝰蛇毒凝血时间ECT是评估直接凝血酶抑制剂活性的直接指标下次使用泰毕全前 谷值水平 ECT相比正常对照升高约3 4倍与出血风险升高相关 达比加群酯的监测 aPTT 29 aPTT是不敏感的指标2 5倍的aPTT延长与过度的抗凝效果相关1 2在谷浓度 预期下次用药的时间之前 时测得的aPTT 80秒提示药物暴露增加 出血风险升高 1 Pradaxa ProductMonograph 2 StangierJ ClinPharmacokinet2008 47 285 95 aPPT 活化的部分凝血激酶时间 ECT 蝰蛇毒凝血时间 INR 国际标准化比率 TT 凝血酶凝血时间 3 6 0 9 3 0 2 4 1 8 1 2 0 1000 800 600 400 200 达比加群血浆浓度 ng mL aPTT 2 7 2 1 1 5 900 700 500 300 100 Multipledosey 0 86 0 06873 x1 2r2 0 8514 3 3 多次给药 150mg与110mg剂型选择 基于RE LY研究结果 达比加群酯150mg和110mg两个剂量都兼具疗效和安全性的证据 150mg剂量较华法林更显著地预防卒中和血管性死亡 同时颅内出血 总体出血和威胁生命的出血风险显著更低 临床净获益显著优于华法林 适用于大部分房颤患者 110mg剂量提供与华法林同等的卒中预防 而且大出血和致命性出血的发生率更低 更适用于出血风险较高的患者 如 年龄 75岁的老年患者中度肾功能不全 CrCl30 50mL min 合并使用具有相互作用的药物 建议采用HAS BLED评分来计算和评估出血风险 评分 3分提示高出血风险 推荐使用达比加群酯110mg每日2次 包括强效P 糖蛋白抑制剂 如胺碘酮 维拉帕米 奎尼丁 克拉霉素等 其他可能增加出血风险的药物 如阿司匹林 氯吡格雷 非甾体消炎药 NSAIDs 选择性5 羟色胺再摄取抑制剂 SSRIs 或选择性5 羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂 SNRIs 等 31 与其他抗凝药物的替换 患者随访 临床常规随访项目包括 依从性 血栓栓塞征象 出血事件 合并用药 不良反应 血红蛋白及肝肾功能 需要强调用药依从性的重要 告知患者和家属漏服可能置患者于高危的栓塞风险 老年与肾功能不全患者 在开始达比加群酯治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估 排除重度肾功能不全的患者 达比加群110mg更适用于 75岁和中度肾功能不全的患者 EikelboomJWetal Circulation2011 123 2362 72 RE LY研究亚组分析 年龄 肾功能与大出血 外科围手术期使用 任何抗凝治疗均会增加围手术或操作期的出血风险 与华法林相比 达比加群酯不增加房颤患者围手术或操作期的大出血发生率 如需进行紧急操作 应暂时停用达比加群酯 在可能的情况下应延迟手术 操作至末次给药后至少12小时 如果不能推迟手术 可能会存在出血风险增加 应权衡出血风险与操作的紧迫性 特殊人群的临床应用 房颤复律治疗中的使用 在复律之前至少3周和之后4周 达比加群酯可作为华法林的有效替代 可基于患者的获益 出血风险 选择达比加群酯150mg或110mg RE LY研究1270例患者中共进行1983次心脏复律 结果显示 达比加群酯150mg 110mg和华法林三组复律后30天的卒中 全身性栓塞发生率均较低 两种剂量的达比加群酯与华法林相比均无显著差异 三组的大出血发生率也相当 达比加群用于房颤复律的卒中 全身性栓塞及大出血发生率均较低 NagarakantiRetal Circulation2011 123 131 6 RE LY研究1270例患者中共进行1983次心脏复律 RE LY研究心脏复律亚组分析 复律后30天主要终点事件 卒中和全身性栓塞 合并急性冠脉综合征或接受PCI术的处理 需要三联抗栓治疗时 应综合评估患者卒中 CHA2DS2 VASc评分 出血 HAS BLED评分 冠脉 支架血栓的风险 应尽可能选择金属裸支架 药物洗脱支架仅在某些特定的临床和或解剖情况下 预期比金属裸支架具有显著优势时选用 如长病变 小血管 糖尿病等 应进行一定时间的三联抗栓治疗 置入金属裸支架4周或置入药物洗脱支架后3或6个月内 莫司类支架三联用药3个月 紫杉醇类支架三联用药6个月 可使用双联抗血小板治疗加用达比加群酯 此后可停用一种抗血小板药物治疗直至满1年 1年后可停用抗血小板药物单用达比加群酯治疗 高危的血栓栓塞者也可合用一种抗血小板药 RevEspCardiol 2013 66 1 12 16 合并急性冠脉综合征或接受PCI术的处理 续 三联抗栓治疗时 应使用达比加群酯110mg 三联抗栓治疗时 可联合使用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂以减少消化道不适或出血 RevEspCardiol 2013 66 1 12 16 口服抗凝药物与溶栓药物联合使用可能增加出血风险 通常不推荐对这些患者使用溶栓治疗 若患者48小时内未服用达比加群酯 dTT ECT或aPTT未超过当地参考值的正常上限 可以考虑使用 RE LY研究中 未入选14天内的急性卒中或6个月内的严重致残性卒中患者 因此 此类患者中尚无达比加群酯应用经验 考虑到达比加群酯150mgbid已被证实较华法林可同时显著降低缺血性和出血性卒中 当服用利伐沙班或阿哌沙班的患者发生急性缺血性卒中时 临床医师可以考虑换用达比加群酯150mgbid治疗 2012年ESC指南 40 HeidbuchelHetal Europace 2013 15 625 651 CammAJ etal EurHeartJ 2012 33 21 2719 2747 急性缺血性卒中的处理 缺血性卒中急性期后何时恢复达比加群酯TIA后1天即可恢复使用达比加群酯 非致残性的小面积梗塞 应在3天后恢复使用达比加群酯 中度梗塞应在6天后恢复使用 而大面积梗塞应等待至少2 3周 41 HeidbuchelHetal Europace 2013 15 625 651 CammAJ etal EurHeartJ 2012 33 21 2719 2747 急性缺血性卒中的处理 射频消融围手术期的使用 有多项小规模研究评价了达比加群酯在导管射频消融围手术期的应用 达比加群酯用于消融后的栓塞和出血风险与华法林相当 达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝方案 对于需要进行射频消融手术的患者 可于术前12 24小时停用达比加群酯 术中根据ACT值予肝素化 术后拔除鞘管后当晚或次日早晨恢复使用达比加群酯 房颤射频消融术后达比加群酯心包填塞与大出血发生风险与华法林相当 KimJS HeartRhythm 2013Apr 10 4 483 9 BID 一日两次 CI 可信区间 RR 相对风险 事件数 患者数 2 1917 572 事件数 患者数 4 19112 572 达比加群酯 术前 4周起开始使用 术前1天的早晨服用后不再服用 直至手术结束止血后4小时恢复使用 术后持续使用 3个月 华法林 术前 4周起开始使用华法林 目标INR2 0 3 0 术中维持 术后持续使用 3个月 所有患者术前进行经食道超声排除心房血栓 PVI围手术期应用达比加群酯150mg血栓栓塞 出血并发症与华法林相当 BassiounyMetal CircArrhythmElectrophysiolpublishedonlineApril3 2013 P 0 53 P 0 74 P 0 44 P 1 00 P 1 00 P 0 56 围消融术事件发生率 达比加群酯150mgBID n 376 消融术前停用1 2次 术后停用肝素和拔除鞘管后即恢复使用 华法林 n 623 不停用 术后当晚服用 PVI术中 房间隔穿刺前给予负荷剂量的普通肝素 UFH 80 150U kg 术中持续给予UFH 监测ACT 目标值为350 450秒 KasenoK etal CircJ 2012Jun30 Epubaheadofprint 达比加群110mgbid用于导管消融围手术期 与华法林等效且更安全 达比加群110mg用于射频消融优于华法林 新型口服抗凝药在消融围手术期的抗凝效果和安全性比较 最新头对头研究显示 与达比加群相比 AF消融围手术期患者使用利伐沙班时可能增加高凝风险 提示利伐沙班有潜在的反弹作用或与其半衰期与剂量方案失当Ascomparedwithdabigatran rivaroxabanmayincreasetheriskofhypercoagulabilitywhenitisusedduringtheperiproceduralperiodofAFablation Thissuggestsapotentialreboundeffectofrivaroxabanoramismatchbetweenitshalflifeanddoseregimen andcarefulattentiontherefo