医学遗传学线粒体遗传病

第五章 线粒体遗传病,1894年，首次发现,1897年，正式命名为线粒体(mitochondria),1894年，首次发现,1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA,Schatz分离到完整的线粒体DNA,1981年，测定人mtDNA的DNA序列剑桥序列,1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病,1988年，首次报道mtDNA突变,1894年，首次发现,1897年，正式命名为线粒体 (mitochondria),第一节 mtDNA的结构特点和遗传特征,一、mtDNA的结构特点,线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。,人mtDNA是一个长为16,569 bp裸露的双链闭合环状分子，外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。,D-loop,一、mtDNA的结构特点,mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000 bp左右。,D环区包括mtDNA重链复制起始点、重轻链转录的启动子、保守序列。,D-loop,一、mtDNA的结构特点,人类的mtDNA编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。,一、mtDNA的结构特点,H链 L链多肽链 12种 1种 rRNA 2种 tRNA 14种 8种,数目： 不同类型细胞中差异较大。 哺乳动物: 肝细胞中2000个左右 肾细胞中300个左右 精子中25个左右,一、mtDNA的结构特点, 每个细胞中含有数百个线粒体，每个线粒体内 含有210个拷贝的mtDNA分子。,mtDNA与nDNA的比较,1. mtDNA复制具有半自主性,二、mtDNA的遗传学特性,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,mtDNA能够独立地复制、转录和翻译，有独立的蛋白质合成系统，合成的蛋白质不运到线粒体外，故被称为：第25号染色体和M染色体。,一、mtDNA的结构特点,1. mtDNA复制具有半自主性,mtDNA仅编码13种多肽，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体。,mtDNA的UGA编码色氨酸，而非终止信号。其tRNA的通用性较强，22个tRNA可识别48种密码子。,2. mtDNA的遗传密码与通用密码不同,1. mtDNA具有半自主性,二、mtDNA的遗传学特征,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,2. mtDNA的遗传密码与通用密码不同,1. mtDNA具有半自主性,二、mtDNA的遗传学特征,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,3. mtDNA为母系遗传,2. mtDNA的遗传密码与通用密码不同,1. mtDNA具有半自主性,二、mtDNA的遗传学特征,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,受精卵中的mtDNA几乎全都来自母亲的卵细胞（母系）,mtDNA的母系遗传,二、mtDNA的遗传学特征,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,4. mtDNA的异质性与阈值效应,4. mtDNA的异质性与阈值效应,异质性,同质性,阈值效应(threshold effect) ：当突变mtDNA增加时，线粒体中ATP产生减少，低于维持整个组织器官正常功能所需要的最低值时，临床症状即会表现，且ATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状越为严重。,二、mtDNA的遗传学特征,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,4. mtDNA的异质性与阈值效应,5. mtDNA在细胞分裂过程中存在复制分离,mtDNA的复制分离,复制分离：在细胞分裂时，由于mtDNA随机分配到子细 胞中去从而导致mtDNA异质性变化的过程。,抽样扩增效应,二、mtDNA的遗传学特征,第一节 mtDNA的结构和遗传特征,4. mtDNA的异质性与阈值效应,5. mtDNA在细胞分裂过程中存在复制分离,6. mtDNA的突变率极高,由于缺乏组蛋白的保护，线粒体亦缺乏DNA损 伤修复系统，mtDNA的突变率较高。,一个细胞的mtDNA 有多重拷贝，一个线粒体编码基因的表现型依赖于一个细胞内突变型和野生型 mt DNA 的相对比例，仅当突变型达到一定阈值时，病理特征才能表现出来。线粒体疾病是由于各种原因使mtDNA或/和nDNA发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷，ATP合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能产生氧化应激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。本组疾病为多系统疾病，最常受影响的是脑、骨骼肌及心肌、肝、肾、内分泌腺体等。,第二节 线粒体基因突变与线粒体遗传病,第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病,一、线粒体DNA的突变类型,(一) 碱基突变,发生于mtDNA中的蛋白质编码序列上，导致编码氨基酸发生改变。主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病(LHON) (MIM 535000)和神经肌病。,1. 错义突变,Leber遗传性视神经病(LHON),Leber遗传性视神经病是被证实的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。,Leber T 医生,Leber 遗传性视神经病 (Leber hereditary optic neuropathy, LHON),临床症状 主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。患者多在2030岁发病，男女病人比例5:1。 临床表现为视物模糊，几个月内出现无痛性、完全或接近完全的失明；通常双侧受累；视神经和视网膜神经元退化；周围神经退化、震颤、心脏传导阻滞和肌张力降低。,11778 GA导致编码NADH脱氢酶亚单位4中第340位的ArgHis，从而影响线粒体能量的产生。,Leber遗传性视神经病(LHON),这是指mtDNA分子中与蛋白质翻译有关的rRNA基因和tRNA基因的突变，比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征(癫痫伴碎红纤维病) (MIM 545000)。,2. 蛋白质生物合成基因突变,第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病,一、线粒体DNA的突变类型,(一) 碱基突变,1. 错义突变,MERRF综合征,MERRF综合征是一种罕见的、杂质性的母系遗传病。,典型为8344 bp突变，即8344AG，导致tRNALys改变，影响了线粒体蛋白质的整体合成水平。,MERRF (Myoclonus epilepsy with ragged-red-fiber),MERRF综合征,临床症状骨骼肌活检可见 RRF伴有失控的肌阵挛性癫痫(周期性抽搐)。多见于儿童，有家族史。小脑共济失调、肌细胞减少、轻度痴呆、耳聋、脊神经退化等。,mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。,第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病,一、线粒体DNA的突变类型,(二) 缺失、插入突变,KSS 综合征多为 mt DNA 缺失,KSS综合征,临床症状 患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹、眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，痴呆和糖尿病。具前一症状时，称为CPEO，发展成为后一症状时，即称为KSS。,患者眼外肌慢性进行性瘫痪,第二节 线