痤疮的炎症发生机制与痤疮的抗炎抗菌治疗.ppt

痤疮的炎症发生机制进展及痤疮抗菌抗炎治疗 上海交通大学医学院附属仁济医院皮肤科鞠强 皮研所上海校友会贺母校60年所庆 一 痤疮的炎症是如何发生的 痤疮是如何发生的 雄激素介导下的脂质分泌P acnes 毛囊皮脂腺导管的角化 炎症及免疫反应 粉刺 丘疹 脓疱结节 囊肿及瘢痕 遗传激素环境污染物精神饮食吸烟日光化妆品药物 诱因病因病理临床表现 痤疮疾病病理和临床过程 早期 中后期 痤疮最早期的变化 毛囊皮脂腺导管的角化 微粉刺的形成 炎症反应 炎症事件发生在角化之前 ThiboutotD etal JAmAcadDermatol 2009 60 5Suppl S1 50 痤疮是炎症性皮肤疾病 促炎症介质在痤疮患者正常皮肤中发现表达 JeremyAH HollandDB RobertsSG etal Inflammatoryeventsareinvolvedinacnelesioninitiation JInvestDermatol 2003 121 20 27 LaytonAM MorrisC CunliffeWJ InghamE Immunohistochemicalinvestigationofevolvinginflammationinlesionsofacnevulgaris ExpDermatol 1998 7 191 197 CD3 CD4T细胞和巨噬细胞 E selectin 血管粘附分子1 整合素 defensin 2 IL 1 IL 6 IL 8 TNF LTB4炎症因子也在痤疮皮损和 或非皮损中表达 体外正常毛囊 添加IL 1 引起微粉刺样变化 添加拮抗剂抵消了促角化作用 G GuyandT Kealey Theeffectofinflammatorycytokinesontheisolatedhumansebaceousinfundibulum JInvestDermatol110 1998 pp 410 415 IL 1 与微粉刺 毛囊皮脂腺单位产生促炎症因子及角化 C C Zouboulis PathophysiologiederAkneDerHautarzt4 2013 痤疮中的天然免疫是如何被激活的 痤疮丙酸杆菌 雄激素 脂质 其它 痤疮丙酸杆菌与痤疮 P Acnes与痤疮关系复杂 天然免疫反应 早期和后期 直接诱导 释放水解酶 痤疮后期炎症 获得免疫 激活抗原抗体反应 痤疮后期炎症 P Acnes生物膜 p Acnes的天然免疫反应 JoanneLouiseSelway Toll likereceptor2activationandcomedogenesis implicationsforthepathogenesisofacne BMCDermatology2013 15 天然免疫反应 TLR2在皮肤毛囊及皮脂腺表达 并且P acnes激活导致IL 1 的产生 JoanneLouiseSelway Toll likereceptor2activationandcomedogenesis implicationsforthepathogenesisofacne BMCDermatology2013 P Acnes在痤疮皮损中的表达 38个痤疮患者 18 47 P acnes是阳性 对照组只有10 70 的皮损中痤疮丙酸杆菌在存在生物膜现象 OlegA Alexeyeva etal JPatternoftissueinvasionbyPropionibacteriumacnesinacnevulgarisournalofDermatologicalScience67 2012 61 76 17 P Acne生物膜 中枢雄激素代谢皮脂腺细胞内外周雄激素代谢 下丘脑 垂体 卵巢 雄烯二酮 DHEA和DHEAs 睾酮 睾酮 雄酮 糖苷雄酮 雌二醇 CRH LHACTH SHBG 血清转运 肾上腺 DHT AR DHT AR 雄烯二酮 5a 还原酶1 17 HSD 3 HSD 芳香酶 DHEAs 胆固醇 17 羟孕烯醇酮 StARp450scc 类固醇生长因子 3 雄烷二醇 3 HSD 皮肤内雄激素的代谢 ChenWetal ExpDermatol19 470 2 2010 TOBECHIL JClinAestheticDermatol 2009 2 12 16 22 19 雄激素在痤疮中的作用 刺激皮脂腺细胞分化及脂质变化 诱导毛囊皮脂腺导管角化 直接诱导炎症 MarisaTAYLOR Pathwaystoinflammation acnepathophysiology EurJDermatol2011 21 3 323 33 20 IGF升高的原因及其促皮脂和炎症作用 MelnikB SchmitzG ExpDermatol18 833 41 2009 脂质成分的改变与痤疮密切相关 与痤疮有关的脂质成分 游离脂肪酸鲨烯和过氧化鲨烯亚油酸十八碳烯酸 sebaleicacid 18 2 5 8 棕榈酸 Sapienicacid C16 1D6 和油酸 C18 1D6 8 天然免疫作用 花生四烯酸 食物中的脂质与皮脂腺脂质和痤疮 磷脂酶 A2 花生四烯酸 IL 1b FFA合成 IL 1bTNF a LTB415 HETE PPARaPPARg 前列腺素E2 脂质 LTB4 PPAR和炎症 痤疮的疾病过程 P acne和异常脂质通过天然免疫反应或其它方式导致促炎症因子释放 促炎症因子释放诱导毛囊皮脂腺导管角化及炎症级联 脂质蓄积 炎症放大 获得性免疫被激活 毛囊壁断裂 引起巨大外来体反应 炎症加重 导致结节和囊肿出现 二 痤疮的抗炎抗菌治疗 抗雄激素 抗脂质分泌改善毛囊皮脂腺导管角化异常 抗痤疮丙酸杆菌抗炎 痤疮的治疗靶位 29 痤疮的抗菌抗炎治疗 抗生素 口服外用 过氧化苯甲酰 班赛 维甲酸 口服外用 糖皮质激素 口服 抗生素的耐药问题 耐药通常在12 24周发生 红霉素为82 强力霉素为30 40 痤疮丙酸杆菌的耐药主要通过人与人之间的传播 家庭传播的比例41 86 皮肤科医师更高 抗生素治疗对其它病原菌的耐药产生影响 如金黄色葡萄球菌 大肠埃希杆菌等 限制痤疮丙酸杆菌耐药的策略 口服和局部抗生素不应作为单独治疗 抗生素和维甲酸联合使用 快速起效 抗生素短期使用后没有明显改善停止使用 6 8周是评价的关键时间 和BPO联合使用 避免同时口服和外用抗生素 没有充足的理由不要更换抗生素使用局部维甲酸作为维持治疗 需要抗微生物时加用BPO 避免在维持治疗中使用抗生素 使用亚剂量抗生素 ThiboutotD etal JAmAcadDermatol 2009 60 5Suppl S1 50 1 苯甲酸的衍生物 氧化剂 释放出新生氧 从而氧化细胞原生质 起到杀菌和非特异性抗炎的作用 2 化学杀菌 无诱导细菌耐药性 并可降低其他抗生素耐药性的产生3 亲油特性 渗透皮肤后 很容易的高浓度的聚集在发病部位毛囊皮脂腺 48小时内起效 非极性的亲油基团 过氧苯甲酰 班赛 33 33 班赛治疗痤疮的三重机制 毛囊皮脂腺导管角化 皮脂分泌过度 粉刺 痤疮炎性皮损 痤疮丙酸杆菌繁殖 1 溶解角质 2 杀菌 3 减少游离脂肪酸及致炎因子而减少炎症 SanjayKR AcneVulgarisTreatment TheCurrentScenario IndianJDermatol 2011 56 1 7 13 34 34 具亲脂性可渗入毛囊皮脂腺 分解成苯甲酸和新生态氧 破坏痤疮杆菌群生物膜 破坏细胞膜 直接杀灭痤疮丙酸杆菌 不易产生耐药 TanghettiEA PoppKF ACurrentReviewofTopicalBenzoylPeroxide NewPerspectivesonFormulationandUtilization DermatolClin 2009Jan 27 1 17 24BurkhartCN BurkhartCG Microbiology sprincipleofbiofilmsasamajorfactorinthepathogenesisofacnevulgarisInternationalJournalofDermatology 2003 42 925 927 郭宁如 吴绍熙 寻常痤疮与生物膜 国外医学皮肤性病学分册 2005 31 3 169 170 班赛独特的杀菌机制 痤疮丙酸杆菌菌群生物膜形成物理性屏障 导致抗生素治疗疗效下降且疗程增长 过氧苯甲酰可破坏菌群生物膜 直接杀菌 35 35 Log10菌落形成单位 cm2 48小时 两天 起痤疮丙酸杆菌数量显著减少 表皮丙酸杆菌 Log10菌落形成单位 cm2 毛囊丙酸杆菌 较基线 P 0 01 一项为期28天的研究 纳入12名轻度痤疮患者 每天一次全脸使用5 过氧苯甲酰凝胶 旨在评估过氧苯甲酰对于表皮及毛囊的微生物群的治疗效果 BojarRA CunliffeWJ HollandKT Theshort termtreatmentofacnevulgariswithbenzoylperoxide effectsonthesurfaceandfollicularcutaneousmicroflora BrJDermatol 1995Feb 132 2 204 8 使用5 过氧苯甲酰凝胶治疗48小时后 表皮及毛囊的P Acne数量均显著减少 同时测定的表皮及毛囊的微球菌也显著减少 36 以BPO为基础的联合用药 BPO 抗生素 快速强效杀菌强化抗炎效力降低抗生素的耐药性对耐药菌亦有效减少BPO可能出现的不良反应 BPO 维甲酸 针对多种发病机制加强抗炎和抗角化更快起效不明显增加不良反应 2012年欧洲痤疮治疗指南 推荐 以BPO为基础的联合用药作为外用药联合治疗的首选 NastA DrenoB Bettoli etal EuropeanEvidence based S3 GuidelinesfortheTreatmentofAcne JEurAcadDermatolVenereol 2012Feb 26Suppl1 1 29 LeydenJJ ResistantPropionibacteriumacnesSuppressedbyaBenzoylPeroxideCleanser6 TherapeuticsfortheClinicianAntibiotic 2008 82 6 417 423 LangnerA ChuA GouldenV Arandomized single blindcomparisonoftopicalclindamycin benzoylperoxideandada