肺癌诊治进展年度报告2016年

,肺癌诊治进展年度报告-2016,八版分期,肺癌筛查,1,2,3,液体活检,UICC第八版肺癌TNM分期,IASLC肺癌TNM分期2017年1月启用8th edition proposal,Journal of Thoracic Oncology Volume 10, Number 11, November 2015,T分期调整关键因素,原发肿瘤大小肺不张肺炎累及主支气管累及隆突胸膜肺叶肿瘤结节,N 分期基本一致,8thproposal,M 由2级分为3级,寡转移概念得到认可,8thproposal,3级分法预后比较,肺癌筛查,1,2,3,液体活检,八版分期,NCCN肺癌筛查临床实践指南,2017年第一版与第二版所有吸烟者都应该戒烟肺癌筛查不可替代戒烟淋巴瘤头颈癌等吸烟相关 癌症幸存者肺癌风险增加,肺癌筛查适宜人群,肺癌风险分类使用NLST入组标准建议对高风险人群行LDCT肺癌筛查建议只筛查可能进行治疗的高危个体不建议对中等或低风险者行肺癌筛查不建议胸部X线检查用于肺癌筛查,高风险人群,第1组：推荐每年进行LDCT筛查，并持续2年（第1类）LDCT持续时间及结束年龄，目前尚存不确定性,年 龄5574岁,吸 烟30包/年,仍在吸烟或戒烟不足15年,第2组：其它危险因素：肺癌家族史、癌症史、肺部疾病 氡暴露和致癌因素职业暴露二手烟：NCCN专家组不确定是独立 的危险因素 研究数据显示其致癌风险很低且不确定,年 龄50岁以上,吸 烟20包/年以上,并且有一个额外的风险因素,高风险人群,PET在筛查中的价值,真菌性疾病假阳性率较高固体成分小于8mm的结节和近横膈的小结节敏感度低PET仅仅是确定一个结节是否有肺癌高风险的选择之一怀疑恶性肿瘤：代谢高于周围肺组织 不考虑绝对(SUV),肺癌筛查 获益/风险,对侵略性小的肿瘤或无痛性疾病，进行了无意义的检查诊断检查会引起身体产生相应的并发症不必要的检查和操作放射线暴露假阳性结果假阴性结果治疗成本生活质量焦虑,生活质量改善生活方式降低肺癌死亡率减少焦虑/心理负担减少疾病相关的发病率降低与治疗相关的发病率发现其他显著健康风险（如甲状腺结节，严重但沉默的冠状动脉疾病，肾上极早期肾癌，主动脉瘤，乳腺癌）,肺癌筛查,1,2,3,液体活检,八版分期,液体活检和二代测序临床共识,2016年3月4-5日，中国临床肿瘤学会（CSCO），中国抗癌协会肺癌专业委员会，形成”液体活检和二代测序临床共识”,共识-1,精准医学是一项系统工程，包括四个连续过程,共识-2,液体活检主要包括循环肿瘤细胞、血浆游离DNA和外泌体ctDNA也可用于评估肿瘤分子异质性、监测肿瘤动态 变化、寻找靶点、疗效评价和动态评估耐药的发生。Snyder等研究发现血浆cfDNA中包含的核小体可反映 其组织来源, 可能用来鉴别多原发、单原发、继发肿瘤。,MasudaT,HayashiN,IguchiT,et al.Clinical and biological significance of Circulating tumor cells in cancerJ.Mol Oncol,2016,10(3):408-417.HeitzerE,UlzP,GeiglJB.Circulating tumor DNA as a liquid biopsy for cancerJ.Clin Chem,2015,61:112-123.SnyderMW,KircherM,HillAJ,et al.Cell-free DNA comprises an in vivo nucleosome footprint that informs its tissues-of-originJ.Cell,2016,164(1/2):57-68.,共识-3,检测已知的、单个临床药物抑制的靶点液体活检技术推荐 ARMS方法 检测已知的、多个临床药物抑制的靶点液体活检技术推荐 NGS方法,共识-46,共识4：发现未知基因、 疗效监测、预后判断和发现耐药机制等，液体活检技术建议使用NGS共识5：CTC和ctDNA可能用于肺癌早期诊断和复发监测, 但目前仅限于科研探索共识6：NGS用于临床研究, 需平衡患者利益、伦理要求和科学发现之间的关系, 以患者利益为至上,NSCLC体液与组织EGFR检测对比,FFPE：福尔马林固定、石蜡包埋,Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.,血液对比结果,以组织检测为参照，血液检测敏感性为80.9%（313/387） 再次活检标本不足（n=55），血液与组织测相似（374 vs 387）血液检测具有足够敏感性，能够作为T790M组织检测的补充,*包括肿瘤活检未发现肿瘤细胞、EGFR检测结果无效、或组织无法进行中心实验室检测,尿液对比结果,以组织检测为参照，尿液检测敏感性为81.1%（142/175） 再次活检标本不足（n=22），尿液与组织相似（169 vs 175）尿液检测具有足够敏感性，能够作为T790M组织检测的补充,液体活检后治疗疗效,血液、组织、尿液检测T790M阳性患者缓解率相似（Rociletinib治疗）,*研究者评估经确认的客观缓解率（RECIST v1.1）,液体活检后治疗疗效,数据截止：2015年4月15日，*研究者评估经确认的有效率（RECIST v1.1），各剂量组汇总（500, 625和750mg BID）,不同标本类型确定T790M+患者的缓解持续时间和无进展生存相似（Rociletinib治疗）,转移情况与检测敏感性,远处转移(M1b)较胸内转移(M1a/M0)液体活检更易检测到T790M突变,小细胞肺癌,非小细胞肺癌,1,2,1、Chemotherapy+Bevacizumab2、Nivolumab+Ipilimumab3、ROVA-T,GOIRC-AIFA FARM6PMF JM 研究,意大利Agenzia Italiana del Farmaco（AIFA）III期、多中心研究（EudraCT 2007-007949-13）EP/CE方案联合或不联合贝伐单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌,Marcello tiseo, et al. 2016 ASCO. Abstract 8513,有效率（RR）,NE：Not Evaluated，无法评估,PFS,中位随访35个月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,HR: 0.72 95%CI 0.54-0.971年PFS率: CE 11.5% vs. CE+贝伐珠单抗 18.4%,随访时间 (月),PFS,P=0.030,OS,中位随访35个月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,HR: 0.78 95%CI 0.58-1.061年生存率: CE 24.9% vs. CE+贝伐珠单抗 36.7%,OS,随访时间 (月),P=0.112,毒副反应,*上述所列事件为治疗组中至少有3%的患者发生的事件根据卡方检验验证异质性或Fishers精确检验未发现3/4级蛋白尿或出血事件,结 论,EP/CE+贝伐单抗治疗广泛期SCLC提高PFS，毒性可耐受贝伐单抗组OS仅有数值上的增加，未达到统计学意义抗血管生成治疗在小细胞肺癌中的应用需进一步研究NCCN2017版目前并不推荐在SCLC患者中使用贝伐单抗,1、化疗+Bevacizumab2、Nivolumab+Ipilimumab3、ROVA-T,Nivolumab+Ipilimumab,Antonia S J, Lpez-Martin J A, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trialJ. The Lancet Oncology, 2016.,一线治疗包括铂类化疗后6个月内进展或复发者二线治疗的选择！,2017版NCCN指南修改,1、化疗+Bevacizumab2、Nivolumab+Ipilimumab3、ROVA-T,Notch通路,Notch信号通过相邻细胞的Notch配体与受体相互作用激活碱性-螺旋-环-螺旋(basichelix-loop- helix,bHLH) 转录抑制因子家族的靶基因如HES、HEY、HERP等调节细胞、组织、器官的分化和发育,Rovalpituzumab Tesirine,DLL3:Notch配体, 正常成人组织不表达，SCLCs表面表达80% Rovalpituzumab tesirine：人源DLL3单抗（SC16） 、一个二肽 连接体、pyrrolobenzodiazepine（PBD）二聚体毒素复合物,Rudin CM, et al. ASCO 2016. Abstract LBA8505.,Rovalpituzumab Tesirine,Phase I Studyin relapsed/refractory SCLC,ORR/OS,*评价病例接受有效剂量0.2-0.4 mg/kg,SCLC小结,1、联合贝伐单抗提高PFS， OS无统计学差异2、二线治疗考虑Nivolumab+Ipilimumab（1+3方案）3、小细胞肺癌首个靶向药物Rova-T，疗效依赖DLL3表达,小细胞肺癌,非小细胞肺癌,1,2,1、靶向治疗2、免疫治疗3、放疗联合免疫4、质子放射治疗,EGFR-TKIALK-TKI维罗非尼贝伐单抗,三代药物疗效比较,Tan C S, Cho B C, Soo R A. Next-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in epidermal growth factor receptor -mutant non-small cell lung cancerJ. Lung Cancer, 2016, 93:59-68.,奥西替尼III期试验,AURA3 AZD9291与含铂两药化疗对比，二线治疗EGFR-TKIs治疗 后进展的EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者，主要研究终点是PFS 阿斯利康7/19/2016宣布达到主要终点，具体数据尚未公布FLAURA AZD9291与厄罗替尼或吉非替尼对比，一线治疗EGFR 敏感突变的晚期NSCLC患者（包括EGFR T790M突变和非突变） 评价三代EGFR-TKIs是否比一代EGFR-TKIs延长PFS和OS,梦想一支独秀！,2017版NCCN指南,TKI治疗后进展需要检测T790M突变症状多发进展快患者直接使用Osimetinib (AZD9291)缓慢进展T790M阳性者局部治疗之外加用Osimetinib也可以沿用一代TKI但在进展后可再次使用Osimetinib,四代EAI045,三代耐药后C797S突变EAI045和西妥昔单抗联用小鼠模型中有效率高达80%,Jia Y, Yun C H, Park E, et al. Overcoming EGFR (T790M) and EGFR (C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitorsJ. Nature, 2016, 534(7605): 129-132.,EGFR-TKIALK-TKI维罗非尼贝伐单抗,二代ALK-TKI阿雷替尼（J-ALEX）,分层因素：临床分期（IIIb/IV期 vs. 复发）既往化疗疗程（0 vs. 1）ECOG PS评分（0/1 vs. 2）,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,客观缓解率,独立委员会评估PFS（ITT人群）,三代ALK-TKI Lorlatinib,(N = 54)ALK+ /ROS1+ NSCLC;初治或ALK/ROS1 TKI治疗后进展; 1个可测量转移灶,Lorlatinib10, 25, 50, 75, 100, 150, 200 mg QD Q3W35, 75, or 100 mg BID Q3W,至进展或不可耐受,毒副反应,*高胆固醇血症,Solomon BJ, et al. ASCO 2016. Abstract 9009.,EGFR-TKIALK-TKI维罗非尼贝伐单抗,篮子试验 （BRAF突变）,BRAF突变见于多种肿瘤，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌等Vemurafenib 用于BRAF V600突变的不同肿瘤（非黑色素瘤）,Hyman D M, Puzanov I, Subbiah V, et al. Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations.J. New England Journal of Medicine, 2015, 373(8):726-36.,其中20例非小细胞肺癌 ORR 42 PFS 7.3个月,NSCLC术后辅助化疗联合贝伐珠单抗（E1505）,非小细胞肺癌术后辅助化疗加入贝伐珠单抗*化疗方案：顺铂75 mg/m2 d1 + 长春瑞滨 (30 mg/m2 d1,8)/多西他赛 (75 mg/m2 d1) 吉西他滨(1.2g/m2 d1,8)/培美曲塞(P) (500 mg/m2d1),Journal of Clinical Oncology, 2016 ASCO Annual Meeting (June 3-7, 2016).Vol 34, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2016: 8507,小 结,1、三代EGFR-TKI 中Osimetinib疗效最好，改变NCCN指南2、二代、三代ALK-TKI层出不穷，对一代克唑替尼耐药有效3、篮子试验 BRAF 突变初见成效，异病同治与同病异治4、术后化疗加入贝伐单抗无明显获益,1、靶向治疗2、免疫治疗3、放疗联合免疫4、质子放射治疗,派姆单抗一线 keynote 024纳武单抗一线 check mate 026 x派姆单抗+化疗keynote 021 纳武单抗+伊匹单抗CheckMate 012 派姆单抗+伊匹单抗纳武单抗新数据纳武单抗新辅助PD-L1抗体,KEYNOTE-024 pembrolizumab一线治疗NSCLC,研究结果,ORR 分别为45% 和28% PFS 分别为10.3月与6月6月OS分别为80%和72%1年OS分别为70%和54%,Keryruda单药好于化疗pembrolizumab升级为一线治疗！,修改2017版NCCN指南,PD-L1表达50%的EGFR/ALK/ROS1阴性一线可以直接选用PD-1单抗KEYTRUDA,晚期NSCLC的一线治疗首先选择以驱动基因为基础的靶向治疗无驱动基因，PD-L150%，keytruda 没有前两条适应症的患者可以一线化放疗,派姆单抗一线 keynote 024纳武单抗一线 check mate 026 x派姆单抗+化疗keynote 021 纳武单抗+伊匹单抗CheckMate 012 派姆单抗+伊匹单抗纳武单抗新数据纳武单抗新辅助PD-L1抗体,CheckMate 026 Nivolumab一线治疗NSCLC,2016 ESMO Abstract #LBA7,在肿瘤细胞PD-L15%的患者中进行评估423例PD-L1表达5%（Nivolumab VS. 化疗）中位PFS 4.2个月 VS. 5.9个月 （HR=1.15， p=0.25 ）中位 OS 14.4个月 vs. 13.2个月（HR=1.02，95% CI: 0.80, 1.30 ）相关不良事件发生率 71% vs 92%严重不良事件发生率 18% vs 51%,研究结果,Opdivo单药不如化疗Nivolumab一线治疗失败！,化疗失败后可以直接选用PD-1单抗nivolumab或Keytruda靶向治疗失败后用PD-1单抗要求肿瘤PD-L1高表达（50%）基于opdivo一线失败的教训 增加了药物适用人群的筛选 避免了免疫治疗药物的泛滥,修改2017版NCCN指南,派姆单抗一线 keynote 024纳武单抗一线 check mate 026 x派姆单抗+化疗keynote 021 纳武单抗+伊匹单抗CheckMate 012 派姆单抗+伊匹单抗纳武单抗新数据纳武单抗新辅助PD-L1抗体,KEYNOTE-021pembrolizumab联合化疗,Corey J Langer, Shirish M Gadgeel, Hossein Borghaei, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 studyJ.,研究结果,ORR ： 55% VS. 29% PFS ： 13月 VS. 8.9月3级以上副反应 ： 39% VS. 26%治疗相关死亡： 2例 VS. 3例联合用药后，患者最常见的副反应为虚弱、恶心以及贫血,p=039,p=0010,派姆单抗一线 keynote 024纳武单抗一线 check mate 026 x派姆单抗+化疗keynote 021 纳武单抗+伊匹单抗CheckMate 012 派姆单抗+伊匹单抗纳武单抗新数据纳武单抗新辅助PD-L1抗体,1. Rizvi NA, et al. Presented at 2015 WCLC ORAL02.05,数据截止到2016年2月患者经过RECIST v1.1标准证实疾病进展后如果显示出临床获益并耐受治疗可继续接受治疗Ipi和Nivo的剂量单位均为mg/kg IV（例如，nivo 1=nivolumab 1mg/kg IV）,PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy一线治疗非小肺癌(CheckMate 012),研究结果,39%-47%ORR;中位缓解持续时间仍未达到双药联合治疗疗效随着PD-L1的表达而增强50%肿瘤PD-L1表达：ORR 92%； 1%肿瘤PD-L1表达： ORR 57% ；1年OS率 83%-90%,毒副反应,联合治疗组治疗中断的频率与单药相似，无相关死亡纳武单抗3mg/kg Q2W+伊匹单抗1mg/kg（Q6W或Q12W）耐受性良好,Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.,派姆单抗一线 keynote 024纳武单抗一线 check mate 026 x派姆单抗+化疗keynote 021 纳武单抗+伊匹单抗CheckMate 012 派姆单抗+伊匹单抗纳武单抗新数据纳武单抗新辅助PD-L1抗体,PD-1抗体Keytruda联合CTLA-4抗体Yervoy二线治疗非小细胞肺癌,PD-L1的表达情况和联合使用的效果没有关系联合Yervoy 没能提高ORR（单药20%）联合Yervoy提高了疾病控制率（64%）,派姆单抗一线 keynote 024纳武单抗一线 check mate 026 x派姆单抗+化疗keynote 021 纳武单抗+伊匹单抗CheckMate 012 派姆单抗+伊匹单抗纳武单抗新数据纳武单抗新辅助PD-L1抗体,CheckMate 017/057 2年数据更新和探索细胞因子特征分析,CheckMate 017 (NCT01642004;N=272),Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.,PFS,OS,根据PD-L1表达水平的2年OS率(CheckMate057 non-SQ NSCLC),毒副反应,CheckMate017患者%,CheckMate057患者%,利用AIC法Cox模型逐步变量选择分析细胞因子与OS的关系,CRPICAM1IL-6IL-1RAIP-10MIGMIP1B,FRTNIL-8IL-18MICAMMP3VDBPVMF,B2MEN-RAGEIL2RAMCP2RANTESTNFR2,non-SQ NSCLC,SQ NSCLC,AIC= Akaike information criterionB2M= microglobulinCRP=C-reactive proteinEN-RAGE=extracellular newly identified receptor for advanced glycation endproducts-bingding proteinFRTN=ferritinICAM1=intercellular adhesion molecule 1IFN=interferonIL=interleukinIL-1RA=IL-1 receptor agonistIL2RA=IL-2 receptor subunit alphaIP-10=IFN-induced protein 10MCP2=mitochondrial distribution and morphology protein 10-complementing protein 2MICA=MHC class 1 polypeptide-related sequence AMIG=monokine induced by gamma IFN MIP1B=macrophage inflammatory protein 1 betaMMP3=matrix metalloproteinase-3RANTES=regulated on activation,normal T cell-expressed and secretedTNF=tumor necrosis factorTNFR2=TNF receptor 2VDBP=vitamin D-bingding proteinVWF=von Willebrand factor,SQ NSCLC的SQ-细胞因子分数与OS,non-SQ NSCLC患者的non-SQ细胞因子分数与OS,研究结论,经过2年随访，证实纳武单抗在经治晚期SQ NSCLC(CheckMate017)和non-SQ NSCLC(CheckMate057)较多西他赛有长久的OS和PFSCheckMate 017 2年OS率：23% vs 8%CheckMate 057 2年OS率：29% vs 16%纳武单抗2年PFS率分别为16%和12%多西他赛2年PFS率分别为 3%和1%纳武单抗安全性优于多西他赛，具有更低的全部级别和3-4级不良事件在探索性研究中，血浆基线SQ-和non-SQ-细胞因子分数与预后相关这些结果是通过理论生成的数据，仍需要前瞻性研究证实因此细胞因子分数尚不能作为纳武单抗的疗效预测因素,派姆单抗一线 keynote 024纳武单抗一线 check mate 026 x派姆单抗+化疗keynote 021 纳武单抗+伊匹单抗CheckMate 012 派姆单抗+伊匹单抗纳武单抗新数据纳武单抗新辅助PD-L1抗体,nivolumab新辅助治疗,Forde PM, et al. Abstract LBA41_PR. Presented at: European Society for Medical Oncology Congress; Oct. 7-11, 2016; Copenhagen, Denmark.,派姆单抗一线 keynote 024纳武单抗一线 check mate 026 x派姆单抗+化疗keynote 021 纳武单抗+伊匹单抗CheckMate 012 派姆单抗+伊匹单抗纳武单抗新数据纳武单抗新辅助PD-L1抗体,PD-L1抗体Atezolizumab对比多西他赛治疗晚期经治NSCLC随机对照2期研究（POPLAR）,PFS,Atezolizumab与多西他赛在ITT人群中PFS相似与之前分析结果相同,Atezolizumab与多西他赛在ITT人群中ORR相似与之前分析结果相同,Presented by: David Smith. Abs 9041 ASCO 2016.,研究结果：OS,Atezolizumab组OS获益与之前分析一致，HR=0.69随着随访时间延长和70%事件出现，在ITT人群中观察到两组生存曲线更趋向分离,PD-L1表达亚组OS,不同组织学类型的OS,鳞癌和非鳞癌患者中，Atezolizumab治疗较多西他赛的OS获益随着数据不断成熟，鳞癌组Atezulizumab的OS获益HR更加显著,毒副反应,Atezolizumab与多西他赛不良反应谱不同Atezolizumab常见不良事件与之前报道类似,小 结,1、派姆单抗一线成功PD-L150%，纳武单抗一线失败PD-L15%2、纳武+伊匹（依赖PD-L1）好于派姆+伊匹（不依赖PD-L1）3、派姆单抗+化疗（PD-L1无选择），PFS、ORR提高，OS无获益4、纳武单抗在新辅助治疗中显示有效，期待与新辅助化疗PK5、PD-L1抗体二线治疗好于化疗，PD-L1表达与疗效相关,1、靶向治疗2、免疫治疗3、放疗联合免疫4、质子放射治疗,Bernstein, M. B. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. .2016.30,2016-NATURE-ISABR,Abscopal effects,1953年观察到的放疗远位效应 “an action at a distance from the irradiated volume but within the same organism”,Mole RH. Whole body irradiation; radiobiology or medicine? Br J Radiol,1953;26:234241.,2013 肺癌病例报告,TP方案同步放化疗+左下肺病灶60Gy/30F-右下叶病灶26Gy单次,Siva S, Callahan J, Macmanus M P, et al. Abscopal corrected effects after conventional and stereotactic lung irradiation of non-small-cell lung cancer.J. Journal of Thoracic Oncology Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2013, 8(8):71-2.,Siva S, Callahan J, Macmanus M P, et al. Abscopal corrected effects after conventional and stereotactic lung irradiation of non-small-cell lung cancer.J. Journal of Thoracic Oncology Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2013, 8(8):71-2.,放射治疗相关免疫效应,Formenti S C, Demaria S. Combining radiotherapy and cancer immunotherapy: a paradigm shift.J. Journal of the NationalCancer Institute, 2013, 105(4):256-265.,Bernstein, M. B. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. .2016.30,放疗联合免疫治疗的理论基础,临床实践 SBRT +GM-CSF,至少有三处不同位置的可测量转移灶。正在接受单药化疗或内分泌治疗。给予一处转移灶放疗（35 Gy/10 F）和 GM-CSF 治疗（125 g/m2 皮下注射，qd，共 2