甲状腺激素及抗甲状腺素药物.ppt

第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药药理教研室吴尚魁 授课要点1 甲状腺激素的临床应用2 在什么情况下应用硫脲类 硫脲类药物主要不良反应是什么 3 大剂量碘剂主要用途有哪些 甲状腺危象为什么首选大剂量碘剂 4 放射性碘和 受体阻断剂在甲亢病人中的应用 第一节甲状腺激素 一 甲状腺激素的合成 储存 分泌与调节 1 合成 1 碘的摄取甲状腺有强大摄取碘的能力 通过甲状腺细胞 碘泵 主动从血中摄取碘离子 腺体内I 浓度大大超过血液 一般为25倍 2 贮存T3 T4形成后 与甲状腺球蛋白 TG 结合 贮存在腺泡腔内胶质中 3 分泌 释放 在蛋白水解酶作用下 T3 T4与TG分离释放入血 血中T3 T4量不同 主要是T4 约占总量的90 以上 在外周 经组织脱碘酶作用 约36 T4转变为T3 T3比T4活性强5倍 4 调节 1 与促甲状腺激素 TSH 的关系 TSH由垂体前叶分泌 作用于甲状腺 1 促进甲状腺摄取碘 促进T3 T4合成 2 促进甲状腺细胞增生和肥大TSH与甲状腺细胞膜上受体结合 激活腺苷酸环化酶 促使细胞内ATP形成cAMP 促进核酸与蛋白质合成 加速细胞分裂 使腺体增大 血管新生 3 促进腺泡细胞对TG水解 增加T3 T4释放 通过激活蛋白水解酶 2 反馈性调节血中游离的T3 T4浓度增高时 反馈性抑制垂体TSH合成和分泌 从而保持T3 T4在血中动态平衡 3 去甲肾上腺素能神经的影响交感神经兴奋时 T3 T4分泌增加 这是由于儿茶酚胺直接兴奋甲状腺泡细胞的结果 二 体内过程口服易吸收 T3 T4作用快慢 强弱有差别 1 T3与血浆蛋白亲和力低于T4 故T3比T4游离多 约为T4的10倍 2 T3比T4作用快 强 但维持时间短 三 药理作用主要影响三大物质代谢 组织分化 生长发育 1 维持生长发育甲状腺激素是人体生长发育必须的激素 尤其对大脑和长骨影响大 当甲状腺功能低下时 可引起呆小病 身体矮小 发育缓慢 智力低下等 4 提高机体交感 肾上腺系统反应性甲亢时对儿茶酚胺敏感性提高 出现神经过敏 烦躁 心率加快 心输出量增加 血压升高等 2 促进代谢和产热促进物质氧化代谢 增加耗氧 提高基础代谢率 使产热增加 甲亢病人怕热 多汗等症状 3 对水 无机盐的影响成人甲状腺功能低下时 可引起钠 氯化物潴留 细胞间液增加 并聚集大量清蛋白和粘蛋白 形成黏液性水肿 这种水肿用手指压时无指痕 与其它疾病所致指凹性水肿不同 四 临床应用1 呆小病 1 预防为主 尤其在碘缺乏地区孕妇服足量碘化物 甲亢孕妇服用抗甲状腺药时 应掌握剂量 2 早期治疗 治疗愈早 疗效愈好 治疗过晚 则智力低下 2 黏液性水肿 3 单纯性甲状腺肿 1 补充内源性T3 T4的不足 2 抑制TSH过量分泌 以缓解甲状腺组织增生肥大 3 常与碘剂合用 五 不良反应1 过量可引起类似甲亢的症状多汗 体重下降 兴奋 失眠 心率加快等 2 老年人和心脏病人 可诱发心绞痛 心衰 心律失常 一 硫脲类硫脲类可分为两类 硫氧嘧啶类 甲硫氧嘧啶 methylthiouracil 丙硫氧嘧啶 propylthioyacil 咪唑类 甲巯咪唑 thiamazole 他巴唑 卡比马唑 curbimale 甲亢平 硫脲类抑制过氧化酶 使I 不能氧化成有活性的碘 抑制了酪氨酸碘化和碘化酪氨酸缩合 使甲状腺激素合成受阻 作用特点 1 作用慢 因不影响甲状腺激素释放 必须将已合成的甲状腺激素耗竭到一定程度后才能发挥作用 服药2 3周症状缓解 2 使腺体增生 肥大 充血 严重者出现压迫症状 用药后期血中甲状腺激素明显减少 反馈性使TSH分泌增多 引起腺体增生 肥大 充血 以至严重时产生压迫症状 3 在外周抑制T4转化为T3 所以在重症甲亢和甲亢危象时该药列为首选 4 剂量过大可引起甲状腺机能减退 2 免疫抑制作用甲亢病因与免疫异常有关 抑制B淋巴细胞合成抗体 降低血循环中甲状腺激素抗体水平 二 体内过程1 口服易吸收2 易通过胎盘和进入乳汁 可抑制胎儿和新生儿甲状腺功能 故孕妇和授乳妇不用 3 他巴唑吸收慢 代谢慢 作用时间长 甲亢平在体内转化为他巴唑发挥作用 故作用慢 维持时间长 三 临床应用1 甲亢内科治疗 主要用于轻症 不宜手术及放射性碘治疗者 注意 1 疗程1 2年 2 对甲状腺肿大明显者不宜用 2 甲亢术前准备为了减少甲状腺次全切除手术病人在麻醉和术后并发症及甲状腺危象 术前应先服硫脲类药物 使甲状腺功能恢复到正常或接近正常 3 甲状腺危象 1 甲状腺危象是甲亢一种严重并发症 常发生在情绪激动 感染 外伤 失血 手术等诱因 大量甲状腺激素突然入血 机体失去了调节代谢能力 表现为高热 虚脱 心衰 肺水肿及水和电解质紊乱 严重可致死亡 三 不良反应病例 1 最严重不良反应 粒细胞缺乏症 服药期间应定期检查血象 若有咽痛 发热 乏力等应立即停药 检查 2 其他 二 碘及碘化物 一 作用与用途1 单纯性甲状腺肿 地方性甲状腺肿 1 病因 缺碘 不能合成足够的T3和T4 使TSH分泌增多 甲状腺增生 充血 增大而引起 2 碘的作用 小剂量碘是合成甲状腺激素的原料 使腺体缩小 3 在碘缺乏地区或地方性甲状腺肿流行区 食盐中加入1 10000 1 100000碘化钾或碘化钠可有效防止发病 2 大剂量碘的作用 抗甲状腺作用快 强 1 抑制甲状腺激素的释放甲状腺球蛋白水解过程中需要足够的还原型谷胱甘酞 GSH 谷胱甘酞使TG分子中二硫键还原 大剂量碘剂可抑制谷胱甘酞还原酶 GSH生成不足 使TG对蛋白水解酶不敏感 达到抑制甲状腺激素的释放 2 抑制甲状腺激素合成通过抑制过氧化酶 抑制甲状腺激素合成 3 对抗TSH对甲状腺细胞的刺激作用使腺体缩小 变硬 有利于手术 用药1 2天起效 10 15天达最大效应 4 主要用于甲亢术前准备一般术前两周服用 使甲状腺体缩小 变硬 血管减少 有利于手术 甲状腺危象作用快 两周内逐渐停药 如不停药 甲状腺摄取碘减少 细胞内碘离子浓度降低 碘抑制作用出现 脱敏 数周后甲亢症状复发 这就是为什么大剂量碘化物不能长期应用 二 不良反应1 过敏反应血管神经性水肿 上呼吸道黏膜充血 喉头水肿等 2 久用可诱发甲状腺功能紊乱 一是诱发甲亢 二是可通过胎盘 进入乳汁 引起新生儿甲状腺肿 孕妇及授乳妇慎用 临床不合理用药举例1 甲亢危象患者用大量碘剂 配合硫脲类药物 待危象解除后即停用碘剂 甲亢症状加重 分析 大剂量碘剂抗甲状腺作用快而强 甲亢症状迅速缓解 此时停用碘剂 抗甲状腺作用消失 而硫脲类药物抗甲状腺作用慢 从而使原甲亢症状加重 所以在危象控制后 碘剂仍须与硫脲类药物同时服用 在两周内停用碘剂 2 地方性甲状腺肿孕妇 服用复方碘溶液 引起新生儿甲状腺肿 碘缺乏时 甲状腺激素合成不足 使甲状腺增大 另一方面如碘的量超过生理需要量 可引起甲状腺功能紊乱及甲状腺肿 为什么碘摄入过多也会引起甲状腺肿 缺碘可引起甲状腺肿 近年来调查发现碘的摄入量达100 500 g d 可引起甲状腺肿 2 举例说明 1 食品添加剂 美国由于广泛使用碘化食盐 碘化面包及碘化食物 一些地区每日碘摄入量高达500 800 g 有人检查了7785名学龄儿童 发现甲状腺肿患病率为6 8 其中碘摄入量358 g d 患病率为4 4 每日摄入碘567 g的患病率为9 8 2 海产品1965年日本北海道也报道当地渔民使用海藻引起碘致地方性甲状腺肿 3 高碘深井水 我国近年来在山东 河北渤海湾一带渔民中 因食用高碘深井水 发现碘致地方性甲状腺肿的病历 深井水含碘量高达每升数千 g 3 机理至今尚无定论 可能是碘摄入过多时 抑制过氧化酶作用 从而阻碍了甲状腺激素的合成 而导致甲状腺肿 三 放射性碘常用碘I131甲状腺摄取后 释放 和 射线 99 为 射腺 在组织内的射程仅约2mm 因此其辐射作用只限于甲状腺内 破坏甲状腺腺泡上皮 故可治疗甲亢 类似手术切除部分甲状腺作用 也可控制甲状腺癌的发展 2 射