缺血性心脏病代谢治疗从基础到临床万爽力

缺血性心脏病代谢治疗：从基础到临床,目录,代谢治疗：缺血性心脏病治疗的新起点探索代谢治疗机制：优化心肌能量代谢及其多效性代谢治疗的临床应用进展,探讨心脏缺血疼痛的分子机制从机械假说到化学假说的变迁,E.H. Colbeck M.D,Lewis T.,Lewis提出了缺血性疼痛是缺血引发的心肌内致痛物质释放所致的假说,Colbeck 提出缺血性心肌疼痛可能与心室壁扩张有关的观点,1903年,1932年,“化学假说”,“机械假说”,Heart Metab. 2004;24:57,腺苷是重要的心脏内源性疼痛介质,冠脉内注射,心房内注射,P=安慰剂,A=氨茶碱（腺苷受体拮抗剂）,Circulation. 1990;81:164-172,心房注射腺苷可引发胸痛，冠脉内注射腺苷可更有效的引起典型心绞痛,应用腺苷受体拮抗剂后，可见明显的心绞痛症状减轻,n=22，稳定性心绞痛患者，均通过静脉注射腺苷，其中10例患者经左心房注射腺苷，7例经冠脉内注射。应用视觉类比量表（visual analog scale）评价心绞痛严重性,从腺苷到心肌代谢异常心脏缺血性疼痛的重要机制,心肌缺血,心肌收缩,做功,心绞痛,细胞内酸中毒,ATP,ADP,腺苷,腺苷A1受体,Fundamental & Clinical Pharmacology 17 (2003) 133145,Opie. L, et al. Lancet, 1999, 353:768-769,心肌能量代谢改变是心肌缺血最早期改变的主要表现,心脏能量的储备不足1分钟，缺血数秒钟内细胞功能即受到抑制发作的心绞痛只是浮出水平面的冰山顶端,“,Lancet 1999;353:768769, L.Opie 教授,目录,代谢治疗：缺血性心脏病治疗的新起点代谢治疗机制探索：优化心肌能量代谢及其多效性代谢治疗的临床应用进展,心脏是一个高耗能、低储备的器官,10万 次,6 公斤,每日心脏收缩,每日ATP消耗,仅供跑100米之需,心脏耗能居所有器官之首，但心脏能量的储备却极少，因此能量代谢稳态对于维持心脏正常功能是非常重要的,心肌能量储备,100 米,维持正常心功能15秒,心肌能量消耗,正常心肌能量代谢特征,低效途径：合成单位ATP需6.3分子氧,高效途径：合成单位ATP需5.6分子氧,葡萄糖氧化,脂肪酸氧化,约占心肌供能的70%,约占心肌供能的30%,FABPpm:细胞质膜脂肪酸结合蛋白；GLUT：葡萄糖转运蛋白；CM：乳糜微粒；PDH：丙酮酸脱氢酶；VLDL：极低密度脂蛋白,心肌缺血时能量代谢异常特征,氧耗显著增加ATP合成效率降低能量储备显著降低乳酸堆积、酸中毒细胞内离子稳态失衡,心肌缺血时，心肌细胞葡萄糖氧化途径受抑制、脂肪酸氧化途径过度激活：,因此，促进刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢，提高氧利用率和心肌能量储备，使心肌最大程度的适应缺血环境，可能是心肌能量代谢治疗的理想方案,优化心肌能量代谢药物治疗的探索历程,1978年曲美他嗪上市，用于心绞痛发作的预防性治疗,70年代初一些基础研究证实磷酸肌酸/哌克昔林可能具有心肌保护作用,1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷类物质在心脏和血管中的潜在应用,1962年，极化液首次被用于治疗AMI,70年代初，发现辅酶Q10可能具有一定的心脏保护作用1978年，曲美他嗪上市，用于心绞痛发作的预防性治疗 70年代,磷酸肌酸哌克昔林可能具有心肌保护作用,2006年，雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛 2000年，乙莫克舍被证实可能具有改善人类心脏功能的潜在作用,1985年，左卡尼汀被证实可能改善心绞痛发作频率 1988年，Dichloroacetate被证实可能改善CAD患者的心脏功能,1992年，发现核糖可能与CAD患者的缺血耐受性有关 动物实验证实，谷氨酸和天冬氨酸可影响梗死后心脏功能,Eur Heart J Supplements ,1999 , (1) :29Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22Eur Heart J ,1999 ,1 (suppl 0) :1Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 841-849,1920,1950,1960,1970,1980,1990,2000,心脏代谢治疗的探索历程,1988年二氯乙酸被证实可能改善CAD患者心功能,2006年雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛,不同代谢药物作用途径,Heart Metab. 2006;32:917,部分抑制脂肪酸途径是目前应用最成熟、最广泛的代谢治疗,心脏脂质过量蓄积导致心脏脂毒性,明显肝毒性,作用机制尚未完全明确，尚未在中国上市,已在全球几十个国家上市，全球临床使用经验超过30年,Heart Metab. 2006;32:917Heart Metab. (2011) 53:913,心脏能量代谢途径,选择性、部分抑制,Fundamental 27:942,*长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT：线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶,曲美他嗪（曲美他嗪）选择性抑制3-KAT酶，利用有限氧产生更多ATP,曲美他嗪优化能量代谢使心肌能量储备提高33%,曲美他嗪优化能量代谢使心肌能量储备提高33%,万爽力,氧化,特异性阻滞3KAT酶,3KAT,抑制2040%脂肪酸代谢,NADH2合成减少,NADH2对丙酮酸脱氢酶抑制作用降低促进葡萄糖代谢,乙酰辅酶A,心肌能量储备33% ,Circulation Research. 2000;86:580-588.,乳酸,联合代谢治疗 缺血性心脏病的理想治疗方案,越来越多的证据提示曲美他嗪除抗心肌缺血作用外还具有多重疗效,抗心肌缺血心肌保护,桡动脉内皮保护作用,优化骨骼肌能量代谢，提高PAD患者运动耐量,改善心肌能量饥饿减轻心肌炎症、氧化应激反应抑制心肌细胞凋亡,减轻肾缺血再灌注损伤降低造影剂对肾功能的损伤,既往研究证实曲美他嗪具有,新近基础/临床研究提示曲美他嗪可,单一器官、单一脂代谢干预靶点,多器官保护、多作用靶点,曲美他嗪改善心功能不全患者 “能量饥饿”状态，改善左心功能,European Heart Journal. 2006;27:942,Braunwalds Heart Disease, 8th edition, P558,目录,代谢治疗：缺血性心脏病治疗的新起点探索代谢治疗机制：优化心肌能量代谢及其多效性代谢治疗的临床应用进展,曲美他嗪治疗进展：从基础到临床,维持肾脏线粒体功能,减轻PCI围手术期造影剂肾病风险,减轻氧化应激、抑制凋亡,延缓心肌重构/降低心衰住院率,改善骨骼肌能量代谢,提高PAD患者运动耐量,优化心肌能量代谢提高心肌能量储备,降低心绞痛/心肌缺血风险,提高左心功能和生活质量,基础研究,临床研究,疗效不断被肯定获益人群不断扩展：稳定性冠心病血运重建患者无症状心肌缺血,2011年，注明心脏代谢学家Mario Marzili教授牵头发表了一篇迄今为止规模最大的曲美他嗪荟萃分析，该分析比较了曲美他嗪与其他抗心绞痛药物的抗心肌缺血疗效，弥补了抗心肌缺血药物间横向比较的空白,Cardiology 2011;120:5972,抗心绞痛/心肌缺血,Cardiology 2011;120:5972,meta分析，218项随机对照研究，n=19,028，心绞痛患者,曲美他嗪治疗进展抗心绞痛疗效与各种抗心绞痛药物相当,曲美他嗪改善稳定性冠心病患者运动耐量与其他抗心绞痛药物相当,Cardiology 2011;120:5972,*研究使用的是标准化疗效值（size effect），即使用120s作为标准差，即下方横坐标的1.0,0.5指代60s。*这里指二氢吡啶类CCB,抗心绞痛/心肌缺血,当疗效不相上下时，安全性成为抗心肌缺血药物选择的关键,长期耐受性不佳,低血压,水肿,代谢紊乱,偶有轻微不良反应,传统血流动力学药物,曲美他嗪,抗心绞痛/心肌缺血,曲美他嗪安全性优 联合用药更放心,抗心绞痛/心肌缺血,Curr Med Res Opin. 2004, 1447-1454,n=94，PCI患者，在-受体阻滞制治疗的基础上予曲美他嗪或安慰剂治疗12周,曲美他嗪显著减少PCI术后心绞痛复发,TRIMPOL II研究,P 0.01,平均每周心绞痛发作次数,4,3,2,1,0,美托洛尔+曲美他嗪,美托洛尔+安慰剂,45%,心绞痛发生率,7.2,12.4,曲美他嗪,对照组,n=306，CAD患者，术前随机予曲美他嗪或安慰剂治疗，并持续用药3年,2010 ESC年会 论文摘要,P 0.05,血运重建,曲美他嗪显著降低无症状心肌缺血发作,糖尿病合并缺血性心脏病患者（n=30），在标准治疗基础上随机予曲美他嗪（20 mg t.i.d.）或安慰剂治疗6个月，期间行24小时心电图监测,0,10,-10,-20,-30,-40,37%,42%,无症状心肌缺血发作次数/24h,无症状心肌缺血发作总时间min/24h,P0.01,P0.01,Int J Cardiol. 2007;120:79,与基线相比变化比例（%）,无症状心肌缺血,最新Meta分析提示：曲美他嗪可延缓LVD患者左室重构进程,Rosano 2003Tuunanen 2006Vitale 2004汇总,有利于曲美他嗪,有利于安慰剂,左室收缩末期直径 绝对值变化,P 0.0001,6.67 mm,左室收缩末期直径,-5,0,5,10,-10,有利于曲美他嗪,有利于安慰剂,左室舒张末期直径 绝对值变化,P 0.0001,6.05 mm,左室舒张末期直径,-5,0,5,10,-10,16项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者,J Am Coll Cardiol 2012;59:91322,心功能不全,代谢治疗获益贯穿心血管事件链的始终,1 Rev Clin Esp. 2005,205:572 Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005,4:CD0036143 Cu