届ADA之精华解读

74届ADA之精华解读,128.929,022,2014年 74届ADA年会于美国旧金山隆重召开,第74届美国糖尿病协会(ADA)科学年会于2014年6月1317日在美国旧金山Moscone 会议中心隆重召开来自111个国家和50个地区的14000名糖尿病领域临床医师及研究学者相互交流，共同抗击糖尿病,遏制糖尿病分享，行动，学习，给与,2014 74届ADA年会主题简介,6大主题：非减重运动的益处控制糖化血红蛋白(HbA1c)的利与弊糖尿病患者的亚临床心血管疾病糖尿病肾病的降压目标糖尿病平价医疗法案的影响新版美国心脏病学会/美国心脏学会(ACC/AHA)血脂指南,10个特别演说：BantingOutstandingKelly West,其他2300篇摘要90场前沿话题的专题研讨会，50场口头报告专场壁报专场,2014 74届ADA年会简介学术盛宴，大腕云集，精彩纷呈,学术成就奖演讲掠影 （Banting奖、Outstanding奖、Kelly West流行病学奖)DPPOS研究/Outcome 研究更新2型糖尿病之永远的痛细胞2型糖尿病治疗进展关注肠促胰素老年糖尿病新进展,2014 ADA Banting科学成就奖获得者Daniel J. Drucker教授,Drucker教授是多伦多大学西奈山医院Lunenfeld-Tanenbaum研究所高级研究员，致力于糖尿病、肥胖和肠道疾病研究的临床科学家作为一名糖尿病治疗的先驱者，他的研究为治疗2型糖尿病新型药物的开发提供了重要视角目前他的实验室正在从事GLP-1分子学的研究。由于增强该肠道激素活性可能对糖尿病、肥胖和炎症性肠病有益，因此，肠道激素类似物有望使全球成千上万糖尿病患者获得新的和更好的治疗,来自肠道代谢信息的破译驱动着治疗革新Deciphering Metabolic Messages from the Gut Drives Therapeutic Innovation,演讲主题：,胰腺细胞GLP-1受体的激活对于GLP-1R依赖的血糖控制是足够的,Lamont BJ, et al. J Clin Invest.2012;122(1):388-402.,*P 0.05 vs. PBS,DPP-4抑制剂需要GIP和GLP-1受体使降糖效应最大化,Hansotia T, et al. Diabetes.2004May;53(5):1326-35.,DIRKO:GIP和GLP-1双受体敲除；*P0.05；*P0.01；*P0.001,生理盐水,DPP-4抑制剂,GLP-1轻微但显著增加鼠类胰腺量：不断发展的故事,Baggio LL, et al. Diabetes.2004;53 Suppl 3:S205-14.,Koehler JA, Diabetes. 2009 Sep;58(9):2148-61.,P 3.3mL/min/年),Krolewski AS, Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):226-34.,红色线条代表存在大量白蛋白尿；E：ESRD,N=14(120)12%,N=14(165)8%,目前研究结论,微量白蛋白尿并无特别之处，血浆KIM-1、尿MCP-1和EGF都是早期进展性肾功能减退的独立预测因子相比肾小球损伤，肾小管损伤和炎症在早期肾功能减退中可能扮演更重要的角色尿生物标志物可能不是决定因素，而是肾脏损伤的相关因素或结果为了探索肾功能减退的新的系统性标志物和可能的决定因素，我们应用普遍和少见基因变异性的全基因组关联研究(GWAS)整体代谢组学分析整体和靶向的蛋白组学研究,2014 74届ADA年会简介学术盛宴，大腕云集，精彩纷呈,学术成就奖演讲掠影 （Banting奖、Outstanding奖、Kelly West流行病学奖)DPPOS研究/Outcome 研究更新2型糖尿病之永远的痛细胞2型糖尿病治疗进展关注肠促胰素老年糖尿病新进展,DPP/DPPOS研究目的研究设计,研究目的：通过强化生活方式或药物干预是否可以延缓高危人群(IGT/IFG/超重或肥胖)T2DM的进展纳入标准：高危个体2hPPG 140-199mg/dL，FPG 95-125mg/dL，BMI24kg/m2(亚州人22)年龄25岁强化生活方式干预目标(行为改变)体重下降7%并维持体重减轻每周体育锻炼150分钟,74th Scientific Sessions (2014). Session:Results from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS)1996-2013,患者特征,*87%的DPP研究存活者,主要结果糖尿病发生率微血管并发症大血管并发症,74th Scientific Sessions (2014). Session:Results from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS)1996-2013,DPP/DPPOS：累积糖尿病发生率,自DPP随机分组后时间(年),安慰剂,二甲双胍,生活方式,累积发病率(%),5年随访后，700例受试者发展为DM,前5年随访，916例受试者发展为DM,74th Scientific Sessions (2014). Session:Results from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS)1996-2013,微血管并发症发生率(不同性别),女性(n=1887),男性(n=889),22%，P=0.02,三组间比较，P=NS,微血管病患病率(%),74th Scientific Sessions (2014). Session:Results from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS)1996-2013,DPPOS研究：微血管病变发生率(DM vs.非DM), 28%,P0.001,微血管并发症患病率(%),74th Scientific Sessions (2014). Session:Results from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS)1996-2013,微血管并发症与病程及HbA1c的关系,74th Scientific Sessions (2014). Session:Results from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS)1996-2013,DPP/DPPOS研究：心血管危险因素的改善,*P0.05 ILS vs.安慰剂；P0.05 二甲双胍 vs. 安慰剂；P0.05 ILS vs. 二甲双胍,74th Scientific Sessions (2014). Session:Results from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS)1996-2013,小结,糖尿病的主要预防作用发生在DPP研究期间，DPPOS随访中，各干预组糖尿病年发生率相似主要微血管并发症终点在各治疗组间无显著差异根据性别分层分析，ILS干预的女性组患者微血管并发症更低(21% vs.安慰剂，p=0.03；22% vs.二甲双胍(P=0.02)相比进展为DM患者，未进展为DM患者微血管并发症下降28%(P2/周)、ACR(30mg/g)、DM、FPG、HbA1c、甘精胰岛素、SU类(P均0.05）,Lars E Rydn, 74th Scientific Sessions (2014). /Presentations_Details.aspx?session=4460. Evidence from ORIGIN,ORIGIN研究：严重低血糖分析,严重低血糖 vs.非严重低血糖对终点的影响,甘精胰岛素vs. 常规治疗低血糖对终点的影响,低血糖与HbA1c的关系,严重低血糖显著增加心血管事件和死亡风险常规治疗组严重低血糖对终点事件的影响更明显低血糖随着HbA1c的下降风险增加,严重低血糖,非严重低血糖,Lars E Rydn, 74th Scientific Sessions (2014). /Presentations_Details.aspx?session=4460. Evidence from ORIGIN,ACCORD研究：严重低血糖情况,5年严重低血糖发生率1,1. BondsDE , et al. BMJ.2010Jan 8;340:b4909.,2. MillerME , et al. BMJ.2010Jan 8;340:b5444.,严重低血糖定义：血糖50mg/dL(2.8mmol/L或低血糖症状需要给予碳水化合物或胰高糖素低血糖发作需要医疗救助或任何救助,强化组和常规组需要医疗救助的年低血糖发生率(3.14% vs.1.03%,P0.0001)2,老年vs.非老年患者的低血糖发生率3,3.MillerME , et al. Diabetes Care.2014Mar;37(3):634-43.,强化组和常规组需要医疗救助的低血糖发生率随HbA1c增高而增加2,ACCORD研究：严重低血糖与死亡的关系,BondsDE , et al. BMJ.2010Jan 8;340:b4909.,VADT研究：低血糖事件发生率及预测因素,每百例患者每年的低血糖事件发生率,低血糖事件发生率(每百例患者年),首次严重低血糖事件的预测因子,Lars E Rydn, 74th Scientific Sessions (2014). /Presentations_Details.aspx?session=4460. Evidence from VADT,VADT研究：严重低血糖显著增加首次主要终点事件，心血管死亡和全因死亡风险,严重低血糖事件发生率(每百例患者年),首次主要终点事件,首次主要终点事件,全因死亡过去3个月严重低血糖(P0.01)过去4-6个月严重低血糖事件(P0.04)严重低血糖增加研究全程风险(P=0.02),*,*,*,*,*,*,Lars E Rydn, 74th Scientific Sessions (2014). /Presentations_Details.aspx?session=4460. Evidence from VADT,Outcome研究：低血糖与心血管事件小结,相比常规治疗组，强化组严重低血糖发生率显著增加严重低血糖显著增加心血管死亡和全因死亡风险相比强化治疗组，常规组严重低血糖与心血管死亡和心梗事件相关性更大无明确证据显示，低血糖事件是导致强化治疗组死亡率增加的直接原因,2014 74届ADA年会简介学术盛宴，大腕云集，精彩纷呈,学术成就奖演讲掠影 （Banting奖、Outstanding奖、Kelly West流行病学奖)DPPOS研究/Outcome 研究更新2型糖尿病之永远的痛细胞2型糖尿病治疗进展关注肠促胰素老年糖尿病新进展,人类胰岛的细胞构成,Wang X, et al. PLoS One. 2013;8(1):e55501.,组织块编号,胰头,PP：胰多肽,PP细胞细胞细胞细胞,胰体,胰尾,频率(%),个体间细胞存在明显的异质性决定因素：年龄、BMI等,Saisho Y, et al. Diabetes Care. 2013 Jan;36(1):111-7.,细胞丢失65%以上就会出现慢性高血糖,需要保留35%以上的细胞,2014 ADA会议资料,T2DM患者胰腺细胞显著减少，细胞无显著变化,Rahier J, et al. Diabetes Obes Metab. 2008 Nov;10 Suppl 4:32-42.Henquin JC, et al. Diabetologia. 2011 Jul;54(7):1720-5.,随着T2DM疾病进展，细胞显著减少,Yoneda S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013 May;98(5):2053-61.,手术标本结果发现：T2DM患者细胞凋亡增加,糖耐量正常,糖耐量受损,新诊断糖尿病,长期T2DM,TUNEL/Ins阳性细胞比(%),*P0.05,Yoneda S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013 May;98(5):2053-61.,糖耐量受损和新诊断T2DM患者主要通过再生代偿性增加细胞，而不是通过复制,糖耐量正常,糖耐量受损,新诊断糖尿病,长期T2DM,糖耐量正常,糖耐量受损,新诊断糖尿病,长期T2DM,Ki67/Ins阳性细胞比(%),胰管细胞中内含胰岛素阳性细胞的比例(%),再生,复制,NS,*P0.05; *P0.001,Yoneda S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013 May;98(5):2053-61.,胰岛素抵抗的非糖尿病患者，细胞再生代偿性增加,Mezza T, et al. Diabetes. 2014 Mar;63(3):994-1007.,胰岛素敏感,分散的胰岛(Nmm2),胰岛素阳性细胞/胰管CK19阳性细胞比(%),胰岛素抵抗,胰岛素敏感,胰岛素抵抗,*P 0.05，*P 0.01,每mm2胰腺切片的胰岛细胞集落(少于8个细胞核)数,CK19标记的胰管细胞胰岛素阳性的百分比,胰岛中细胞的分布频率,小结,内分泌细胞量在不同胰腺部位的差异性强调了在整体胰腺中(而不只是某一特定部位)研究胰岛的重要性内分泌细胞量具有与年龄、性别、BMI及糖尿病情况有关的个体差异，在了解胰岛在健康人群和患者中的作用时需考虑这一点2型糖尿病B细胞数量随着病程进展，逐渐减少，B细胞凋亡增加，a细胞数量并无变化研究发现2型糖尿病B细胞再生会代偿性增加，但复制无明显变化胰岛素抵抗的非糖尿病患者，B细胞再生也会明显增加,2014 74届ADA年会简介学术盛宴，大腕云集，精彩纷呈,学术成就奖演讲掠影 （Banting奖、Outstanding奖、Kelly West流行病学奖)DPPOS研究/Outcome 研究更新2型糖尿病之永远的痛细胞2型糖尿病治疗进展关注肠促胰素老年糖尿病新进展新机制、新靶点治疗探索,汇总分析显示沙格列汀单药治疗显著改善血糖且耐受性良好,一项汇总分析，纳入4项三期、24周的安慰剂对照研究，共1306例未治疗的T2DM患者，平均52岁，65%为亚洲患者，基线平均HbA1c 8.1%接受沙格列汀2.5mg/d或5mg/d治疗,与安慰剂相比，沙格列汀更有效降低FPG、PPG，HbA1c7%的患者比例更高报告的低血糖发生率低(SAXA 2.5mg, 4%;SAXA 5mg, 5%;PBO,2%)；无确认低血糖事件(指尖血糖50mg/dL伴症状),2014 ADA Abstract 2403-PO,DPP-4i单药,SAVOR研究：沙格列汀显著减少细胞功能的恶化,Impact of treatment with saxagliptin on glycemic stability and -cell function in the SAVOR-TIMI-53 study. ADA. 2014,细胞功能,2014 74届ADA年会简介学术盛宴，大腕云集，精彩纷呈,学术成就奖演讲掠影 （Banting奖、Outstanding奖、Kelly West流行病学奖)DPPOS研究/Outcome 研究更新2型糖尿病之永远的痛细胞2型糖尿病治疗进展关注肠促胰素老年糖尿病新进展新机制、新靶点治疗探索,糖尿病患病率随年龄增加而增高,Diabetes Care. 2004 May;27(5):1047-53.,老年糖尿病往往伴有多种并发症,冠心病 脑卒中 糖尿病肾病 肾功能不全 ,2013年12月IDF公布老年糖尿病患者降糖治疗流程,GLP-1受体激动剂,一线治疗,二线治疗与一线药物两药联用,三线治疗口服药物、胰岛素或GLP-1受体激动剂三联治疗,后续方案,二甲双胍,磺脲类药物或DPP-4抑制剂,二甲双胍（如一线未用）,磺脲类药物或DPP-4抑制剂,基础胰岛素或预混胰岛素,更换口服药物或基础胰岛素或预混胰岛素,生活方式干预,磺脲类药物或DPP-4抑制剂,阿卡波糖、格列奈类、胰岛素、SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮类药物,如未