从E4599到BEYOND：如何利用抗血管生成治疗超越传统化疗.ppt

从E4599到BEYOND 如何利用抗血管生成治疗超越传统化疗 主要内容 历史数据 2000年初期化疗达到治疗瓶颈 肿瘤学 同济大学出版社2010年1月第一版 P276 TKI药物的出现仅为NSCLC突变患者治疗带来突破 1 Zhouetal LancetOncol2011 2 Moketal NEJM2009 3 Hanetal JCO2012 4 Mitsudomietal LancetOncol2010 5 Maemondoetal NEJM2010 6 WuYL etal 2013ASCOAbstract8016 化疗或者TKI治疗患者的预后能否进一步提高 Chen etal AnnOncol2013 Costa etal ClinCancerRes2014 Wu etal WCLC2013 abstP111 021 Goto etal LungCancer2013 Maemondo etal NEnglJMed2010 Mitsudomi etal LancetOncol2010 Sequist etal JClinOncol2013 Wu etal LancetOncol2013 联合抗血管生成治疗 mPFS 肿瘤十大特征 诱导血管生成是重要环节之一 VEGF抑制剂 HanahanD WeinbergRA Cell2011 144 646 674 血管内皮生长因子 VEGF VEGF受体 VEGFR 以及抑制VEGF信号传导的治疗策略 PodarK etal Blood2005 105 1383 1395 GoriB etal TherClinRiskManag2011 7 429 440 以VEGF为靶点的多靶点小分子靶向药物治疗晚期NSCLC的研究汇总 HuangY CarboneDP BiochimBiophysActa2015 1855 2 193 201 Ramucirumab 多西他赛二线治疗NSCLC延长患者OS及PFS MauricePerol etal 2014ASCOAbstractLBA8006 贝伐珠单抗精确靶向VEGF 通过抑制血管生成持续控制肿瘤1 2 贝伐珠单抗 VEGF受体 VEGF 贝伐珠单抗阻止VEGF和受体的结合1 2贝伐珠单抗半衰期长 大约20天 可以持续控制肿瘤3 1 AvastinSummaryofProductCharacteristics 2 Presta etal CancerRes1997 3 Avastinprescribinginformation 与传统治疗相比 贝伐珠单抗通过多项作用从而提高化疗疗效 1 HurwitzH etal NEnglJMed2004 350 2335 2342 2 JainRK NatMed2001 7 9 987 990 3 MargolinK CurrOncolRep2002 4 20 28 4 HuL etal AmJPathol2002 161 5 1917 1924 5 KayaA etal RespirMed2004 98 632 636 6 DesGuetzG etal BrJCancer2006 94 1823 1832 7 O ByrneKJ etal BrJCancer2000 82 8 1427 1432 8 YuanA etal IntJCancer PredOncol 2000 89 475 483 9 EscudierB etal Lancet2007 370 2103 2111 10 DicksonPV etal ClinCancerRes2007 13 3942 3950 11 SandlerA etal NEnglJMed2006 355 2542 2550 12 MillerK etal NEnglJMed2007 357 2666 2676 13 GerberHP FerraraN CancerRes2005 65 671 680 14 MabuchiS etal ClinCancerRes2008 14 7781 7789 15 WildR etal IntJCancer2004 110 343 351 16 MesianoS etal AmJPathol1998 153 4 1249 1256 17 WillettCG etal NatMed2004 10 2 145 147 18 O ConnorJPB etal ClinCancerRes2009 15 6674 6682 19 PragerGW etal MolOncol2010 4 150 160 20 RibeiroSCC etal Respirology2009 14 1188 1193 21 WatanabeM etal HumGeneTher2009 20 598 610 22 BellatiF etal InvestNewDrugs2010 28 887 894 23 HuynhH etal JHepatol2008 49 52 60 24 NinomiyaS etal JSurgRes2009 154 196 202 25 BergersG BenjaminLE NatRevCancer2003 3 401 410 26 KimKJ etal Nature1993 362 6423 841 844 27 Folkman In DeVita Hellman Rosenberg eds Cancer Principles161 960 963 从ECOG4599到BEYOND Why E4599证实欧美人群获益 E4599研究设计 不允许交叉 CP 卡铂 紫杉醇 PD 疾病进展SandlerA etal NEnglJMed2006 355 2542 2550 E4599 总体人群OS首次延长超过1年 贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展 PD SandlerA etal NEnglJMed2006 355 2542 2550 E4599 预设分析显示肺腺癌亚组OS达到前所未有的高度 延长3 9个月 SandlerA etal JThoracOncol2010 5 1416 1423 时间 月 E4599中有69 的入组患者为腺癌患者 AVAiL研究中也观察到显著一致的PFS获益 本分析对AVAiL研究中进展前接受抗恶性肿瘤治疗 7 的患者进行校正1 Sandler etal NEJM2006 2 Reck etal JCO20093 Sandler etal ECCO2007 从ECOG4599到BEYOND Why SAiL研究 中国患者 ZhouCC etal ClinTranslOncol2014 16 463 468 SAiL 中国患者的OS和TTP好于全球数据 中位OS为18 5个月 95 CI 16 3 19 6 中位TTP为8 8个月 95 CI 8 1 10 0 1 ZhouCC etal ClinTranslOncol2014 16 463 468 2 CrinoL etal LancetOncol2010 11 8 733 740 SAiL中国人群 DCR和ORR好于全球人群 1 ZhouCC etal ClinTranslOncol2014 16 463 468 2 CrinoL etal LancetOncol2010 11 8 733 740 全球数据 DCR 88 7 ORR 50 8 SAiL中国人群 特别关注的 3级不良事件 ZhouCC etal ClinTranslOncol2014 16 463 468 从ECOG4599到BEYOND Why 需要大规模研究证实 BEYOND研究已在2015JCO上发表 ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 BEYOND卡铂 紫杉醇联合贝伐珠单抗与联合安慰剂一线治疗中国晚期或复发非鳞NSCLC患者的一项多中心随机双盲安慰剂对照III期研究 主要内容 BEYOND 研究设计一项随机 双盲 安慰剂对照 多中心的III期临床研究 进展揭盲后 仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二 三线治疗PD 疾病进展 R 随机 ORR 客观缓解率 HR 风险比 VEGF A 血管上皮生长因子 AVEGFR 2 血管上皮生长因子受体 2 EGFR 表皮生长因子受体ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 BEYOND 基线特征 ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 BEYOND与ECOG4599的差异 突变人群主要入组到ENSURE研究中ZhouC etal JClinOncol2015 33 19 2197 2204 SandlerA etal NEnglJMed2006 355 2542 2550 BEYOND研究证实 贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗PFS延长2 7月 数据截止时间2013年1月27日ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 BEYOND研究证实 贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗OS延长6 6月 数据截止时间2014年4月30日ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 BEYOND研究证实 贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇一线治疗NSCLC显著提升ORR 更高的ORR及DCR为患者接受后续治疗带来更多机会 数据截止时间2013年1月27日ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 无论EGFR突变状态如何 患者均可以从贝伐珠单抗治疗中获得显著的PFS改善 数据截止时间2013年1月27日 PFS ZhouC etal 2014CMSTOAbstract3290 ZhouC etal 2014APLCCAbstract0057 无论EGFR突变状态如何 贝伐珠单抗治疗均可降低死亡事件发生风险 数据截止时间2014年4月30日 OS ZhouC etal 2014CMSTOAbstract3290 ZhouC etal 2014APLCCAbstract0057 EGFR基因突变亚组中中位生存期的解读 血浆VEGF生物标志物分析 血浆样本来自274例患者血浆VEGF A和VEGFR 2的基线水平与贝伐珠单抗的疗效指标PFS及OS均无关 与中位水平相比的高值对比低值 数据截止时间2013年1月27日 PFS 2014年4月30日 OS ZhouC etal 2014CMSTOAbstract3290 ZhouC etal 2014APLCCAbstract0057 BEYOND研究证实贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇安全性良好 与贝伐珠单抗特别关注不良事件发生率可预期 易管理 未观察到 3级肺出血事件 数据截止时间2014年4月30日ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 BEYOND研究结论 BEYOND研究是首个针对中国NSCLC患者的III期研究 证实了贝伐珠单抗联合含铂化疗为基础的一线治疗 能为中国非鳞NSCLC带来显著的PFS OS ORR获益贝伐珠单抗联合化疗治疗中国NSCLC患者耐受性良好 与既往研究报道的安全性一致 未观察到新的安全性问题EGFR突变状态是影响患者预后的重要因素之一 无论EGFR突变状态如何 都能从贝伐珠单抗治疗中获益 ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 中国人群中贝伐珠单抗联合化疗OS首度飞越2年 Zhouetal LancetOncol2011 Moketal NEJM2009 Zhouetal JClinOncol2015 33 2197 2204 Wuetal LungCancer2014 Wuetal 2013WCLC 贝伐珠单抗的跨线治疗和维持治疗模式贝伐珠单抗联合靶向药物贝伐珠单抗在早期肺癌的应用 主要内容 AvaALL 贝伐珠单抗进展后持续治疗的IIIb期研究 主要研究终点 OS次要研究终点包括PFS 安全性 QoL与生物标志物正在积极入组患者 预计2016年公布初步研究结果 SOC2 二线治疗NSCLC的有适应症的药物 SOC3及以上 研究者选择具有适应症的药物 standardofcare Gridelli etal ClinLungCancer2011 12 6 407 411 1 抗血管生成药物持续治疗的探索 ECOG5508 探索一线维持的最佳策略 主要研究终点 OS次要研究终点 PFS ORR 安全性样本量增加至 1 500例患者 目前全球363家中心正在入组患者 预计2016年公布初步研究结果 NCT01107626 Avastinorpemetrexeddisodiumaloneorincombinationafterinductiontherapyintreatingpatientswithadvancednon squamousNSCLC EGFRTKI 贝伐珠单抗一线用于EGFRMut NSCLC的临床研究 1 Seto etal LancetOncol2014 2 NCT01532089 3 NCT01562028 4 Nogami etal ESMO2014 厄洛替尼150mg day 厄洛替尼150mg day贝伐珠单抗15mg kgi v q3w IV期非鳞NSCLCECOGPS0 1 n 150 R ACCRU USA 主要终点 PFS 厄洛替尼150mg day 贝伐珠单抗15mg kgi v q3w IIIB IV期非鳞NSCLCECOGPS0 2 n 102 主要终点 PFS 亚组1 T790M n 35 亚组2 T790M n 67 RC11262 ETOP EU BELIEF3 厄洛替尼150mg day 厄洛替尼150mg day贝伐珠单抗15mg kgi v q3w IV期非鳞NSCLCECOGPS0 1 n 150 R KATO JAP JO255671 2 抗血管生成治疗联合用药的展望 主要终点 PFS JO25567 贝伐珠单抗一线联合TKI治疗EGFR突变患者显著延长PFS 这个研究涉及厄洛替尼超适应症应用 在马来西亚 厄洛替尼可以单药一线治疗局部或转移的EGFR激活突变的非小细胞肺癌OS研究结果 数据尚未成熟 Seto etal LancetOncol2014 抗血管生成治疗联合免疫治疗 GASTO1001 贝伐珠单抗联合培美曲塞 卡铂新辅助治疗不可切除的III期肺腺癌的II期研究 主要终点 可手术切除率 次要终点 围