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环境内分泌干扰物质的筛选及作用机理 有机污染化学专题之七 报告内容 环境内分泌干扰物的含义与特点EDCs的危害EDCs的分类及来源EDCs的作用机制EDCs分析监测方法我国EDCs防治现状问题及对策如何做到自我保护与保护环境 1 环境内分泌干扰物的含义与特点 引言 全球动物变异史 上世纪50年代 英国水獭种群数量下降 1952年 佛罗里达鹰的数量下降 上世纪60年代 蜜歇根湖貂类丧失生殖能力 出生率下降 1970年 安大略湖80 鸥鸟死亡 1980年 佛罗里达鳄鱼发育异常 上世纪80年代早期 南加利福尼亚雌海鸥配对筑巢产卵 1988年 北欧大批海豹死亡 上世纪90年代早期 地中海大批海豚死亡 20世纪后期 人类及野生动物的生殖 免疫 神经等系统出现了各种异常现象 1998年发现多只北极熊生殖器官变异 1994年4月 日本7条河流中的雄鲤鱼有1 4雌性化 引言 全球动物变异史 从1940年到1990年这50年间 人类的精子密度下降了50 现在全球每年约有50万名妇女死于乳腺癌 且发病率以每年5 20 的速度上升 20世纪60年代 美国女性一生中乳腺癌的发生几率仅为1 20 而20世纪90年代上升为1 8 胎儿和婴儿出现多起先天性畸形 发育不全和痴呆的病例 我国乳腺癌发病率最高的城市依次为 上海 北京 天津 引言 类似的现象也出现在人类 很多研究表明 造成这些现象的主要原因是人类和野生生物的内分泌系统受到环境中一些化学物质的扰乱 造成体内天然激素水平的失衡 这些能够干扰体内激素平衡的化学物质一般都是人类在生产和生活活动中产生和排放的污染物质 因此称为 环境内分泌干扰物质 或 环境激素类物质 引言 有学者认为 环境内分泌干扰物 已成为继 温室效应全球变暖 和 臭氧层破坏 之后又一严重的全球性环境公害问题 属第三代环境污染物 引言 内分泌干扰性化学物质 Endocrinedisruptingchemicals 最初由美国1996年出版的 OurStolenFuture 提出 日本1997年出版的 掠夺未来 一书介绍了这类化学污染物的情况 这类化学污染物由此在日本国内引起人们的普遍关注 掠夺未来 引用了1991年国际会议发表的报告 合成化学物质对野生生物及人类的影响 提出了内分泌干扰 endocrinedisrupting ED 物质的概念 即在环境中存在着一类化学物质 当进入动物体内之后能起到干扰体内正常激素分泌的作用 从而影响生殖功能 导致恶性肿瘤的产生 这类化学物质即所谓的 外源性内分泌干扰物质 定义 内分泌干扰物质是指可通过干扰生物或人为保持自身平衡和调节发育过程而在体内产生的天然激素的合成 分泌 运输 结合 反应和代谢等 从而对生物或人体的生殖 神经和免疫系统等的功能产生影响的外源性化学物质 USEPA的定义内分泌调节物 引起完好无损生物体或其后代中内分泌功能变化不利影响的外源物质 它们主要是通过人类的生产和生活排放到环境中的污染物 又可以称之为环境激素 欧盟定义 环境激素的特点 a 种类繁多 分布广 易富集 环境激素产量巨大 不易降解 易挥发 残留期长 可以通过水 大气循环遍布包括南北极在内的全球各地 并且最终通过生物富集和食物链的放大作用在生物体内富集 b 表现形式多样性 有些内分泌干扰物质随剂量的变化表现出截然相反的作用 在不同组织中的作用也可能不同 对神经 免疫系统和内分泌系统中任一系统的作用都会影响到另两个系统 从而造成了表现形式的多样性 c 对幼体特别敏感 幼体在发育期受到的污染量约为成人平均水平的l0倍 20倍 而且由于机体发育过程中内分泌系统缺乏反馈保护机制 同时幼体的激素受体分辨能力不如成体高 所以 孕期 幼年动物及幼儿对激素的反应比成体敏感 环境激素的特点 续 2 环境内分泌干扰物的危害 环境内分泌干扰物的危害 根据USEPA的报道 EDCs可对内分泌系统的以下过程产生干扰作用 激素合成异常 激素储存和释放异常 激素的转送异常 激素的清除异常 对受体的识别 和受体的结合异常 与受体结合后信号的传送过程异常等 性激素分泌量及活性下降 雄性物种雌性化 精子数量减少 生殖器官异常 各种癌症发病率 尤其是女性乳腺癌 增加 以致于生殖能力下降 后代的健康和成活率降低等 严重威胁了人类和野生动物的物种繁衍和长期生存 环境内分泌干扰物的危害 续 专家们筛选出70种化学品为环境激素类物质 其中有7种最危险的多用来制造人们日常用的涂料 洗衣剂 树脂 可塑剂 食品添加剂等 环境内分泌干扰物在日常生活中的体现形式 为了使牛 羊多长肉 多产奶 人们给这些牲畜体内注射了大量雌激素 为了让池塘里的鱼虾迅速生长 养殖户添加了 催生 的激素饲料 为了促使蔬菜 瓜果个大 提前进入市场 菜农和果农们不惜喷洒或注射一定浓度的乙烯利 脱落酸等 催生剂 许多市场上出售的鲜红可人的番茄和苹果吃起来却味同嚼蜡 原来是用 催红素 催红的 看上去紫得发黑的葡萄 吃到嘴里或是淡然无味 或是又酸又涩 竟是用 葡萄膨大素 催大催熟的 还有硕大的西瓜 甜瓜 水蜜桃等 不少都是用激素 催 出来的 环境内分泌干扰物在日常生活中的体现形式 日本环保研究所的坂布贡教授研究的一项结果显示 环境激素的污染 使饲养的鸡70 患有眼病 30 患有咳嗽 15 患有气喘和支气管炎 恰恰这种鸡食品 已经和正在成为人们餐桌上津津乐道的美味佳肴 这些激素与人体内的正常激素 结合 引发内分泌紊乱 造成人体正常激素失常 表现在发育 生殖 精神 情绪等多个方面 人工合成的环境激素当中有43种是农药的成分 它们残留在农产品上 被人类直接食用 含有环境激素的牧草和添加激素的配合饲料被畜 禽食用 向人类提供含有环境激素的肉 蛋 奶 据天津医科大学营养卫生及内分泌专家研究 天津市一些儿童出现性早熟 有在五六岁就变声 有的乳房发育 有的出现生理月经 都与常吃炸鸡有关 含有环境激素的生物体死亡以后 经腐败分解 再次进入土壤水体 通过多种渠道入人体 环境激素进入人体的途径 人们在日常生活中大量使用洗涤剂 消毒剂 以及口服避孕药 污染水体 美国动物家科尔 伯恩发现 在美国受化学污染严重的格雷特湖栖息的鱼类 鸟类 哺乳类的6种动物后代大都长不到成年 少数发育成熟的也不能繁衍后代 科学家从湖水中化验出多种环境激素 焚烧垃圾和塑料制品 释放出二恶英等多种环境激素 所以对垃圾焚化这种处理法 一直存在争议 现已有人开发出不排放二恶英的垃圾焚化炉 环境激素类物质的生产厂排放出的废物 北京医科大学公共卫生学院环境卫生教室在安徽省的一个农药厂做过检测 30个生产工人的精液与正常工种的同龄人对比 精液少 精子密度减小 活性降低 畸形率高 食用豆科植物和某些蔬菜 摄入植物雌激素 改变人体激素平衡 环境激素一般脂溶性好 微溶于水 在食物链中进行生物浓缩 再进入人体 在脂肪中存留 浓度进一步增大 母亲可以通过胎盘或乳汁把环境激素传给子女 塑料制品双酚A是聚碳酸酯 环氧树脂 聚酚氧的原料 婴幼儿用品很多是塑料制品 有人在聚碳酸酯的塑料奶瓶里倒进开水 水里双酚A的含量为3 1 5 5 g L 酞酸酯类用作塑料制品的增塑剂 塑料微波炉餐具 薄膜中都有酞酸酯类 聚苯乙烯主要用于一次性餐具 发泡方便面碗和一次性塑料杯都能溶解出苯乙烯的单体和低聚物 激素无处不在 含激素的外用药膏 皮炎平 皮康霜 恩肤霜 复方酮康唑霜 复方酮纳乐霜 去炎松软膏 乐肤液 皮康王 艾洛松 优卓尔 适确得 复方适确得 特美肤 索康 喜乐等 含激素的滴眼液 地塞米松磷酸钠 可的松 强的松 的确当 百力特 点必舒 艾氟龙 氟美瞳 激素类药物强弱表弱效 氢化可的松 醋酸氢化可的松 地塞米松 醋酸地塞米松 中效 曲安西龙 丁酸氢化可的松 强效 双丙酸倍氯米松 哈西奈德 糠酸莫米松 氟轻松 最强效 丙酸氯倍他索 丙酸倍他米松 卤美他松 倍氯美松 双醋氟美松 性激素很多人把治病的希望寄托在一些保健食品上 有统计显示 一些营养口服液含有性激素 尤其是一些男性壮阳保健品 成分多含有雄性激素和中枢神经兴奋剂 这样的 保健品 只会 透支体力 长期使用有害无益 而一些女性使用的调经 养颜产品 则大多含有雌激素 如此低廉的添加剂 再配上几种所谓的天然药物 精美包装后售以数十元一盒 实在可以称为暴利 一些儿童口服液 健脑产品也含有性激素 长期服用会严重影响少儿的健康成长 主要的环境内分泌干扰物 环境污染物 如烷基酚 双酚A 邻苯二甲酸酯 多氯联苯 多环芳烃 双酚氯 二噁英 有机氯农药如DDT等 天然或人工合成的激素化合物 如避孕药等 植物和真菌合成的类激素物质 如豆科植物合成的类激素等 3 环境内分泌干扰物的分类及来源 环境内分泌干扰物质的分类和来源 EEDs EnvironmentalEndocrineDisruptors 的来源总的可分为天然和人工合成化学物两大类 研究证实 约有60 70种环境化学污染物具有雌激素活性 达数百种已被确定具有激素样作用 能干扰机体内分泌结构和功能产生各种毒效应 但大多数物质是否具有这种作用尚待研究 环境激素样活性物质种类繁多 结构迥异 一般来说 影响内分泌系统的物质有以下4类 1天然雌激素 天然雌激素是动物和人体内天然存在的雌激素 一般指雌二醇 Estrogen 雌酮 Estrone 和雌三醇 Estriol 2植物性雌激素和真菌性雌激素 植物性雌激素 Phytoestrogens 是一组在植物中天然存在 本身或其代谢产物具有与雌激素受体结合诱导产生弱雌激素作用的非甾体结构为主的植物化学物 目前已知至少有400多种植物含有具有生物活性的雌激素样物质 异黄酮 黄豆苷原 染料木黄酮 和香豆雌酚 适量的植物性雌激素有利于人体的健康 但对于孕妇和婴幼儿 若大量食用 其安全性值得深入研究 植物性雌激素和真菌性雌激素 真菌性雌激素 Mycoestrogens 由环境中的霉菌毒素产生 如玉米赤霉烯酮 其合成的衍生物 玉米赤霉醇常被用作家畜促进生长激素 它进入体内 与雌激素受体结合 使雌激素依赖的基因活化发生转录 从而产生雌激素效应 3人工合成的雌激素 这类物质常被作为药物使用 如己烯雌酚 己烷雌酚 炔雌醇 炔雌醚等口服避孕药和一些用于促进家畜生长的同化激素 这类雌激素对雄性生殖系统不良影响的报道最多 其中有些是与雌二醇结构相似的类固醇衍生物 有些是结构简单的同型物 Estradiol E2 雌二醇是雌性激素中最重要和作用最强的一种雌激素 它可以介入体内荷尔蒙的合成 分泌 结合和分解等作用 从而引起鸟类 鱼类 哺乳动物和爬行动物类出现生物器官变异 内分泌失调等症状 男性睾丸癌患者显著增加 女性乳腺癌 子宫癌的发病率也急剧上升也与环境中该类物质的存在有关 雌二醇是传统的雌激素类药物 近年来以雌二醇为母体 人工合成许多高效的衍生物 如炔雌醇 ethinylestradiol 炔雌醚 quinestrol 及戊酸雌二醇 estradiolvalerate 等 此外 也曾合成一些结构较简单的具有雌激素样作用的制剂 如已烯雌酚 diaethylstilbestrol 乙菧酚 stilbestrol 它虽非甾体 但据其立体结构也可将它看作为断裂的甾体结构 人工合成的己烯雌酚极容易与体内雌激素受体蛋白结合 具有比天然雌激素更强的基因表达可以影响胎儿的发育 在1947年至1971年之间人们用DES来预防流产 这种药物对母亲不会产生危害 但却没有降低流产率 反而使流产率显著上升 并同时诱导改变了女性胎儿的生殖道的发育过程 DES 4 5 7 三羟异黄酮 又叫染料木黄酮 金雀异黄素主要抗癌机制是雌激素调节功能 抗氧化和细胞代谢关键酶抑制等 它能多途径抑制促癌剂 致癌剂的作用 并对肿瘤细胞生长也可表现出抑制作用 Genistein 4环境化学污染物 目前在环境中已被证实的EEDs已有60 70余种 其中农药及其代谢物占60 以上 又以杀虫剂居多 杀菌剂 除草剂也有部分有此作用 据统计 我国每年施用农药达50万 60万t 其中约80 的农药直接进入环境 因此我国可能农药污染的大国 环境化学污染物 除农药外 常见的具有环境雌激素活性的环境化学物质还有 环境中某些氯代芳烃或氯代环烃 如二恶英 多氯联苯 去污剂或洗涤剂中的表面活性剂 如非离子表面活性剂烷基酚聚氧乙烯醚 APEs 环境化学污染物 某些金属如铅 汞 有机锡等均有不同程度的雌激素样作用 汽车尾气中的一些汽油燃烧产物及某些羟基化多环芳烃 如3 9 二羟基苯蒽 也有雌激素样作用 用于牙科修复的物质 双酚A 食品工业用的一些抗氧化剂 如t 丁羟基茴香醚 以及塑料如苄丁基邻苯二甲酸酯和4 羟基 烷基苯酚 也被列入外源雌激素 BPA 双酚基丙烷 BPA是环氧树脂和聚碳酸酯塑料的添加剂制成的塑料产品用于食品和饮料的包装 树脂产品广泛用于金属的涂层 包括食用油的包装材料 食品罐头 瓶盖和供水管等人们日常生活中所使用的诸如纸杯 塑料杯和金属罐等 都可能或多或少地存在BPABPA对人体的危害是导致人体内分泌紊乱 低含量的BPA会降低精子数 提高激素相关癌症的发病率 如乳腺癌 睾丸癌 前列腺癌 并造成生殖系统的先天缺陷 非遗传性睾丸癌 以及与激素相关的疾病 如女孩青春期提前等 APs 烷基酚类化合物 alkylphenolcompounds APs 因其长期的广泛应用与在环境中的大量滞留 已成为最常见的环境污染物之一 与之相关的环境内分泌干扰效应已越来越成为关注的热点和亟待研究与解决的问题 BHT 酚类抗氧剂 2 6一二叔丁基对甲酚碗装泡面的容器多用聚苯乙烯 为了避免在加热时变形 厂商加入酸化防止剂BHT作为安定剂 BHT是致癌物质之一 会引起肝脏肥大 染色体异常 降低繁殖概率 另一个问题是 大多数泡面都经过油炸 油里面也放有BHT 所以用热水冲泡时 有害人体的物质会从泡面 容器中溶解出来 买不得 碗装泡面的容器多用聚苯乙烯 加热会变形 为了避免在加热时变形 厂商加入酸化防止剂BHT作为安定剂 日本的科学家曾做过实验 将微量的BHT 比率0 1 加入饲料中 餵食给老鼠 生下的幼鼠有的无眼症 也有畸形 更可怕的是 会有苯乙烯单体溶解出来 如果倒水在苯乙烯 styrene 材质的杯子 会溶出6 9ppb 十亿分之一 日本三重大学医学部实验 把这种水给白老鼠喝 7只中有4只发生癌症 如果加入热水 溶解量更徒增到51ppb 东京大学 自主讲座 的论文指出 人类平均体重一公斤一天0 001mg的苯乙烯单体是危险摄取量 业界也承认一个碗装泡面溶解出0 015mg 考虑个人体质不同 数量值得忧虑 东京多摩川的鲤鱼精囊异常地萎缩 原因是受到环境荷尔蒙的影响 其中一种叫做phthaloyl 邻苯二甲酰 的环境荷尔蒙在多摩川下游水质中浓度1 6ppb 但碗装泡面汤的浓度居然高达1 100ppb 是多摩川污染浓度的688倍 买不得 PCBs多氯联苯 PCDDs多氯代二苯并 对 二恶英 PCDFs多氯代二苯并呋喃 DDT PAHs Phthalate PAEs 由于塑料制品的广泛使用 以邻苯二甲酸酯类 PAEs 为增塑剂的产品日益增加 邻苯二甲酸酯类有机化合物全球性生产 应用及其在塑料中极高的含量和易于从塑料制品中迁移出来的特性 导致了PAEs广泛分布于环境中 造成严重污染 英国 美国和日本均发现在海洋贝类的雌体中有雄性生殖器官 造成这种现象的原因是船底防污涂料中的三丁基锡 TBT 化合物 三丁基锡毒性极强 在小于致死剂量则显示荷尔蒙样作用 可对雌性贝类产生不可逆的雄性诱导作用 TBT 国内外已检测出的可能干扰内分泌的化学物质 4 环境内分泌干扰物的作用机制 作用机制 1 与受体直接结合包括 1 雌激素受体 ER 介导的反应 这些物质可与雌激素受体结合 作用于DNA中的雌激素反应元件 ERE 激活基因的转录 然后产生雌激素效应 这些化学品的效应与 雌二醇 E2 等内源雌激素相似 包括 DDT 烷基苯酚等 但可以看出其结构各不相同 说明 环境内分泌干扰物可能通过各种不同的途径产生作用 2 某些化学品可与雄激素受体结合 阻碍雄激素与受体的结合 表现出抗雄激素效应 迄今为止 已鉴定出的具有抗雄激素活性的杀虫剂有3种 即烯菌酮 杀虫剂 N 3 5 二氯苯基 1 2 二甲基环丙烷 1 2 二甲酰亚胺 和p p DDE 2 2 双 对氯苯基 1 1 二氯乙烯 作用机制 作用机制 2 与生物体内激素竞争靶细胞上的受体通过竞争的结果 环境激素与靶细胞上的受体结合 减少受体对天然激素的吸附或阻碍天然激素与受体结合 从而减少了天然激素的作用 天然激素与受体的结合受环境激素的阻碍 进而影响激素信号在细胞 器官 组织的传递 导致机体功能失调 作用机制 3 有些内分泌干扰物可产生类似雌激素的效应 却与雌激素受体的信号传递途径无关 芳烃受体 AhR 即为性激素受体外的一种信号传递途径 它可以与许多环境污染物如二恶英和呋喃结合 产生抗雌激素活性 包括增加雌激素代谢 降低内源雌激素水平 降低雌激素受体ER的结合活性以及降低ER介导的基因表达等 作用机制 4 影响内分泌系统与其他系统的调控作用 内分泌系统紊乱使其他系统受到伤害 从而引发致癌性 免疫毒性 神经毒性以及生殖毒性 5 影响受体数量 受体的数量决定于它们的合成和分解代谢率 而它们的合成与分解代谢会受到一些化学物质的干扰 例如 TCDD能对雌激素受体的表达的增加或减少发生作用 进而引起内分泌系统紊乱 TCDD 2 3 7 8四 氯代二苯并 对 二恶英 作用机制 6 影响激素的合成 储存 释放 运输和排出对于哺乳动物来说 雌激素增加血浆中性激素结合球蛋白的浓度 而雄激素却使之减少 这可以影响激素的释放 运输和排出的过程以及效率 内分泌干扰物可能有类似的作用 5 EDCs分析监测方法 分析检测方法 Bioassays生物实验原理 对生物系统施加刺激后产生响应的定量优势 类似于代谢 免疫血清键合和药物动力学的活体情况 整体的效应劣势 大范围筛选需要可供选择的快速和低费用的方法 Receptor bindingassays键合受体试验原理 类似于免疫测定 在这样的免疫测定中 抗体被键合了酶的雌性激素受体取代 优势 对于未知样品中药理学方面和毒理学方面有关的物质的检测是有用的 可适用于流动注射分析方式 容易完成 提供鉴别 少的分析时间 DNA bindingAssays键合DNA的试验原理 雌性激素受体通过适当的配位体键合到DNA优势 对于通过细胞膜起作用的化合物重要的生物学效应的研究是适合的劣势 对于天然和环境雌性激素的协同效应的检测可能不适用 Cell basedassay基于细胞的试验原理 在具有雌性激素化合物培养基中细胞的繁殖优势 对于几个化合物雌性激素活性的初步鉴别是适合的劣势 试验周期需4 6天 对于大规模的筛选无吸引力 ChromatographicMethods色谱法原理 利用化合物在不同两相中的性质上的差别 分子尺寸 电荷 质量以及氧化还原电位等 使其分离优势 雌性激素化合物的结构的确认和分析劣势 专一性方面可能降低和高费用 雌性激素化合物需衍生化 6 我国EDCs防治现状问题及对策 我国EDCs防治现状 问题及对策 我国EDCs污染研究控制中的问题1 研究不足 情况不明EDCs污染问题近年来才逐渐得到关注 基础研究较薄弱 识别和鉴定存在一定困难 名录的确定存在很大争议 很多EDCs的具体作用机制仍不明朗 各种环境激素的致毒浓度等参数仍需进一步研究 国内的EDCs研究正处于起步阶段 所得数据有限 现有监测数据仅涉及渤海 长江 珠江 福建 北京等部分地区 且限于个别环境介质中以往被作为有毒物质关注的几类物质 如PCBs 五氯酚 重金属等 许多环境激素的污染水平尚未调查 2 来源广泛 总量增加EDCs的来源十分广泛 垃圾焚烧 汽车尾气 烹饪油烟 化工生产过程等均可产生EDCs 农药 化肥的大量使用 有机废水的排放 自来水厂加氯消毒的副产物 工业固体废弃物的随意堆放等因素导致EDCs渗入水环境 渤海每年铅入海量612 6t 镉79 5t 汞10 4t 砷530 8t 有机锡的年使用量高达7500t 注 被列入EDCs的农药有50余种 我国仅禁止其中的少数品种生产 其余仍在生产使用中 我国EDCs防治现状 问题及对策 3政策缺乏 难于控制我国对此EDCs污染造成的环境问题尚缺乏有利的解决措施 EDCs的生产 消费缺乏系统的管理 民众对EDCs的认知有限 不具备自我保护意识和能力 使得从上而下的政府强制性管理和从下而上的自发性控制都无法有效地开展 同时 我国经济发展的阶段性对EDCs污染的控制造成了一定的限制 部分有害物质的生产仍有必要持续一段时间 我国EDCs防治现状 问题及对策 EDCs污染已经对生态系统造成了严重的威胁 应积极地防止污染加重 保证人群健康及生态和社会的可持续发展 1 增加研究投入 广泛开展调查应给予EDCs污染极大的重视 增加资金及人力投入 结合目前国内外研究成果 积极的开展基础研究 掌握其具体危害 作用机制和致毒浓度 对EDCs进行准确的识别 建立合理的EDCs名录 亟需对国内的EDCs污染现状进行详细的调查 开展环境风险评价为有效的控制和治理EDCs污染提供必要的理论依据 进行环境激素治理研究 发展控制技术和治理方案 我国EDCs污染控制对策 2 减排 止排 截断污染来源欧美很多国家已对EDCs产品及相关行业设置严格的环境安全把关 我国工农业及医药等各个行业应积极地从自身角度配合污染防治含有EDCs的 三废 的排放 认识到含有EDCs商品的市场正在急速缩减 应积极的开发安全的 无EDCs的产品 农业活动中尽量减少农药的使用 进行杂草和害虫的农田综合治理 生产 绿色食品 养殖业防止滥用药物 3 立法防治EDCs 增强全民意识应积极地制订法律法规 严格地控制和管理环境激素的污染排放和生产 把好进出口关卡 防止外源EDCs的流入 同时 应广泛的开展知识普及 增加群众自我保护意识教育 促进人群自动自发地参与环境保护 建议尽量减少使用和购买泡沫塑料用品及儿童玩具等 对激素类药物的使用应慎重 多食用绿色蔬菜等健康食品 少吃海鲜等对EDCs富集较高的食物 7 如何做到自我保护与保护环境 我们如何做到自我保护与保护环境 包装食品的塑料薄膜要选择