第四章药物的分布.ppt

第四章药物的分布 Distribution 本章要求 掌握药物体内分布过程及其影响因素掌握表观分布容积的定义及其重要意义熟悉药物淋巴转运过程及其影响因素了解药物脑内转运过程和提高脑内分布的策略了解胎盘转运 红细胞内分布和脂肪组织分布的主要影响因素了解微粒给药系统在体内的分布特性及其影响因素对新剂型设计的指导意义 教学内容 1分布的概念及意义 2表观分布容积 3影响分布的因素 4淋巴系统的转运 5脑内分布 6血细胞内的分布 7胎儿内分布 8脂肪组织的分布 第一节概述 药物的分布 distribution 是指药物从给药部位吸收进入血液后 由循环系统运送至体内各脏器 组织 体液和细胞的转运过程 影响药物体内分布的因素主要与药物的理化性质和肌体各部位的生理特性有关 通过对体内分布特点和各种影响分布因素的研究 可以人为的对药物和制剂进行修饰和改进 设计新型具有良好分布特征的药物和制剂 目的 可以使药物能选择性的分布到欲发挥作用的靶器官 靶组织或更理想作用的靶点 能在作用部位停留足够长的时间 保持高度的有效性 并且尽量少向其他不必要的组织器官分布 使毒副作用限制在最低程度 保证有高度安全性 以满足药物治疗高效低毒的基本要求 分布的特点 1 分布是快速完成的过程 常常比消除快 血管扩张药物葛根素静脉注射5mg kg 健康志愿者分布半衰期 t1 2 消除半衰期 t1 2 分别为10 3 74 0min 2 药物的分布是不均匀的 3 不同的药物具有不同的分布特性 药物向组织分布的过程 非结合型药物 结合型药物 血液 血管内皮细胞 非结合型药物 组织细胞外液 组织 非结合型药物 结合型药物 代谢 排泄 药物体内转运的基本过程 药物与血浆蛋白结合达到平衡 游离药物透过毛细血管壁进入细胞间液 与组织蛋白结合达到平衡 作用部位R DRDD P DD代谢非特异性结合贮存 血浆D PD PD 分布 分布 排泄 吸收 一般组织D 药理效应 排泄物D D D 药物 D 代谢物 P 血浆蛋白 P 组织蛋白 R 受体 药物的体内分布过程 t C t1 t2 C 有效部位药物浓度 Cmin 最低有效浓度Cmax 最低致毒浓度 t2 t1 药效持续时间 Cmin Cmax 二 组织分布与化学结构 游离药物毛细管壁组织细胞外液组织细胞膜细胞内分布 只有非结合型药物 才能向组织分布 分布过程完成 即达到动态平衡 药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显著不同 化学结构不同理化性质不同 血浆蛋白结合不同 组织分布不同 脂溶性 空间立体结构 三 药物的体内分布与蓄积 蓄积 accumulation 药物连续应用时 某组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势 蓄积产生原因 药物对某些组织有特殊亲和性 药物从组织解脱入血的速度比进入组织速度慢 蓄积的意义 药物贮库和药物中毒 药物油 水分配系数高亲脂性高从水性血浆进入脂肪组织容易 药物从脂肪组织的解脱非常慢 以至于当药物已从血液中消除 脂肪组织中的药物仍可滞留很长时间 过血脑屏障取决于药物的脂溶性 脂水分配系数 药物透过胎盘屏障取决于药物的分子量 1000 药物发生蓄积的实例及意义 四环素 钙 四环素 钙 不溶性络合物 地高辛 心脏组织蛋白 氯丙嗪能够与皮肤眼睛中的黑色素结视网膜色素症 四 表观分布容积 1 定义 在假设药物充分分布的前提下 体内药物按血中浓度分布时所需体液总容积V D C 单位 L或L kg 60Kg成人体液分布和比例 药物分布的特性参数 评价药物的分布程度药物不与血浆或组织蛋白结合 接近真实分布容积伊文思兰 血浆容积溴离子 细胞外液容积安替比林 体液总容积 2 意义 药物与血浆或组织蛋白结合时 C血 C组时 药物主要与血浆蛋白结合V真实分布容积 一些药物在正常人体内的表观分布容积 Vd 第二节影响分布的因素 一 血液循环与血管通透性对分布的影响二 药物与血浆蛋白结合率对分布的影响三 药物理化性质对药物分布的影响四 药物与组织亲和力的影响五 药物相互作用对分布的影响 一 血液循环对分布的影响血液循环对分布的影响主要取决于组织的血流速率 又称灌注速率 小分子脂溶性药物很容易通过毛细血管壁 组织的血流灌注速率成为药物分布的主要限速因素 一 血液循环与血管通透性的影响 血液循环 取决于循环速度和灌注速率具有不同循环速度的人体各组织的血流量 二 血管通透性 药物透过毛细血管壁的方式有 被动扩散 大部分药物 未解离 脂溶性 微孔途径 小分子药物 水溶性分子量200 800 游离药物毛细管壁组织细胞外液组织细胞膜细胞内分布 类脂膜屏障管壁微孔 发挥药效进入组织 不发挥药效不进入组织 二 药物与血浆蛋白结合率的影响 药物和体内蛋白反应生成药物 蛋白质复合物的过程称为药物 蛋白结合 drug proteinbinding 常见的结合蛋白 白蛋白 酸性药物和少数药物 1 酸性糖蛋白 AGP 脂蛋白 碱性或中性药物 3 1蛋白结合与体内分布 血浆蛋白结合率 转运速度取决于血液中游离型药物浓度蛋白结合的可逆性 饱和性 竞争性蛋白结合可作为药物贮库置换现象 血浆蛋白结合的特点 药物与血浆蛋白可逆结合 可使药物在血浆中的储存 避免药物过快消除 药物与血浆蛋白结合率高 药理作用会显著降低 对于毒副作用大药物可起到减毒作用 药物与蛋白的结合程度直接影响血浆药物浓度 总浓度包括结合和游离药物 与药理作用的相关性 结合程度低 相关性好 二 蛋白结合与药效 如结合率从99 变成98 其游离性结合率增加100 可引起药效的显著改变 结合率低于70 的药物即使结合率减低10 体内游离的药物浓度最多增加15 1 动物种属采用牛血清白蛋白研究药物蛋白结合率 不能正确反应药物与人血浆蛋白的结合2 性别差异女性白蛋白的浓度高于男性水杨酸女 男磺胺男 女3 生理和病理状态新生儿血浆白蛋白较成人低 血中游离型药物浓度高 肝肾功能不良 血浆蛋白量降 血中游离型药物浓度高 三 影响蛋白结合的因素 四 血浆蛋白结合率常用测定方法1 平衡透析法 1 原理 c1 c2 血浆蛋白室 游离药物 半透膜 大分子物质 缓冲溶液室 2 超过滤法 1 原理 滤膜 滤液 或 滤膜 离心 滤液 2 快速 使用生物样品量少 适用于不稳定药物血浆蛋白结合率测定 超速离心法 三 药物理化性质对分布的影响 被动转运 脂溶性 分子量 解离度 媒介转运 蛋白结合 分子结构 胞饮与吞噬作用 分子量和微粒 制剂因素使药物络合 增溶 微粒化 胶体化以及乳化后可影响药物在体内的分布 四 药物与组织亲和力对分布的影响 药物和组织的亲和力也是影响体内分布的重要因素之一 不同组织对药物的亲和力是不同的 亲和力构成的双重性 靶部位特异性结合增强和延长药物作用 非靶部位非特异性结合药物贮库作用 如蛋白 脂肪 DNA 酶以及粘多糖等与药物非特异性结合 甲状腺碘 五 药物相互作用对分布的影响 竞争结合作用对低分布容积和高蛋白结合率的药物影响大主要影响分布容积 半衰期 清除率 受体结合量 最终导致药效和毒性的改变 药物与血浆蛋白结合的程度 高度结合率 80 中度结合率 50 低度结合率 20 体内一些内源性物质也和血浆蛋白有结合作用 应用蛋白结合率较高的药物时 可发生置换作用 如磺胺类药物能使蛋白结合的胆红素游离出来 引起婴儿及胎儿黄疸 淋巴转运的意义 特定物质如脂肪 蛋白质类大分子体内转运必须依赖淋巴系统传染病 炎症 癌症转移使淋巴系统成为病灶时 必须使药物向淋巴系统分布药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用 第三节淋巴系统转运 一 淋巴管生理构造 一端封闭的盲管 通透性更大内有瓣膜防止淋巴倒流成分同血浆类似 蛋白质含量较低淋巴结控制淋巴流动 内有吞噬细胞流速1 0 1 6ml kg h 流入血管量1 2L 天 通透性非常大 淋巴液过滤 吞噬作用癌细胞转移 二 从血液向淋巴液的转运 药物由毛细血管进入淋巴管的限速因素是通透性较小的毛细血管壁 药物从毛细血管向末梢组织淋巴液的转运速度 肝 肠 颈部 皮肤 肌肉大分子药物的转运情况 可用淋巴药物浓度 CL 和血浆药物浓度 CP 的比值R来表示L为淋巴流量 P为透过性 S为表面积 三 从组织液向淋巴液的转运 物质从组织液向淋巴液的转运主要取决于物质的性质和分子量的大小分子量大于5000的药物主要经淋巴转运 分子量5000以下的药物主要经血液转运脂质体 微球 毫微粒 复合乳剂 纳米制剂等载体制剂淋巴分布的倾向性高 不同乳剂给药的淋巴浓度以W O W型 W O型 O W型为序 四 药物从消化管向淋巴液的转运 口服或直肠给药时 大部分直接进入血液 2 进入淋巴液 大分子物质通过肠管时 以淋巴转运为主 一 血脑屏障概念 脑组织对外来物质有选择的摄取能力称为血脑屏障 blood brainbarrierBBB 能保护中枢神经系统使其具有稳定的化学环境 脑和脊髓毛细血管的内皮细胞间连接紧密 细胞间隙极小 连续没有膜孔 第四节药物的脑内分布 脑屏障的生理基础 神经胶质细胞无膜孔的毛细血管壁脂质屏障脑屏障的种类 血液 脑组织屏障 血液 脑脊液屏障 脑脊液 脑屏障 二 脑脊液 脑脊液充满于脑室与蛛网膜下隙成人脑脊液总量约为120ml脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多 其他成分差别不大 脑脊液pH值比血浆偏酸0 1 三 药物从血液向中枢神经系统转运 药物的油水分配系数 决定性因素药物分子大小 解离度血浆蛋白结合葡萄糖 氨基酸的主动转运 苯酮尿症 药物从脑组织排出 主要有两条途径 1 从脑脊液向血液中排出 通过具有较大孔隙的蛛网膜绒毛滤过2 从脑脊液经脉络丛主动转运进入血液 四 药物由中枢神经系统向组织的排出 颈动脉灌注高渗甘露醇溶液对药物结构进行改造 增加化合物脂溶性 制备纳米载药系统粒 粒径小于100nm 对纳米粒进行表面进行聚乙二醇修饰利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体 如氨基酸载体 己糖载体 单羧酸载体等 在载药微粒表面连接上相应的配体 促进药物透过血脑屏障 通过鼻腔途径给药 嗅神经通路 嗅黏膜上皮通路 血液循环通路 五 提高药物脑内分布的方法 第五节血细胞内分布 意义 红细胞常被用作生物膜的物质转运模型 需要了解其转运机制红细胞的物质转运包括被动扩散 促进扩散 主动转运等三种转运机制体外药物的红细胞转运 和解离度和脂溶性有关体内药物的红细胞转运 还取决于蛋白结合率 第六节胎儿内分布 胎盘构造和胎儿血液循环 胎盘血液循环 母体血液 胎盘中药物转运 胎盘屏障影响转运因素 药物理化性质如脂溶性 解离度 分子量等药物蛋白结合率胎盘生理状况如血流量 代谢 药物在孕妇体内的分布特征胎儿内分布血脑屏障不完善 血浆蛋白含量低 第七节脂肪组织分布 脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如农药 杀虫剂等毒物的血药浓度从而减轻机体毒性 药物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄积 由于脂肪组织中血管较少并且流速较慢 体内脂肪可以有药物贮库作用 第八节药物的体内分布与制剂设计 微粒系统给药后的体内分布过程1 在血液中分布 并随血液进行全身循环 在此过程中微粒会和血浆蛋白结合 会被巨噬细胞吞噬或被酶降解 2 穿过血管壁 在组织间隙积聚 3 通过细胞的内化作用向细胞内转运 4 细胞核内转运 一 微粒给药系统在血液循环中的处置 组织分布 跨越细胞膜 靶部位 药物作用 体循环 二 影响微粒给药系统体内分布的因素 一 细胞对微粒的作用 膜间转运和接触释放 吸附 融合 内吞 二 粒径对分布的影响 粒径大于7 m 被最小的肺血管机械地截留粒径小于7 m 被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取粒径小于0 2 m 大大增加进入体循环分布的量粒径小于0 01 m 可进入骨髓 带正电的微粒很容易被白细胞吸附和吞噬带负电的微粒则由于排斥作用不易被白细胞吞噬微粒的表面 电势可影响其和血浆蛋白的结合微粒表面负电势的绝对值越高 越易被血小板附着 微粒表面的电荷对药物的细胞内转运具有重要意义 三 电荷对分布的影响 微粒给药系统的材料大都为高分子聚合物 如蛋白质 糖类 合成聚酯类等 受各种酶催化可发生降解发应如胰蛋白酶 淀粉酶等 四 微粒的生物降解对体内分布的影响 血管通透性发生改变 会明显影响微粒系统的分布EPR Enhancingpermeabilityandretaintion 效应纳米粒能穿透肿瘤的毛细血管壁的 缝隙 进入肿瘤组织 而肿瘤组织的淋巴系统回流不完善 造成粒子在肿瘤部位蓄积 小于200纳米的微粒在炎症组织部位的分布明显增加 可利用这一特性研究各种抗炎药物的微粒给药系统 五 病理生理状况对分布的影响 三 微粒给药系统的制剂设计 1 根据微粒分布特性进行给药系统设计2 根据微粒粒径进行给药系统设计3 对微粒进行结构修饰的给药系统设计4 根据物理化学原理的微粒给药系统设计 1 根据微粒分布特性进行给药系统设计 锑剂和砷剂 脂质体包裹 治疗利什曼病毒性 疗效 阿霉素 脂质体包裹