卵巢过度刺激综合征(OHSS).ppt

卵巢过度刺激综合征 OHSS 陶莉莉教授 目的要求 1 掌握OHSS的临床表现和处理原则 2 熟悉OHSS的病因病理 概述 卵巢过度刺激综合征 OHSS 是发生于控制性卵巢刺激治疗后的一种医源性的并发症 常见于为施行辅助生殖技术而进行的控制性超排卵 controlledovarianhyperstimulation COH 过程中 其特征为过多的卵泡发育 卵巢体积显著增大 血管通透性增加 体液从血管内转移到第三间隙 出现腹水 胸腔积液 少尿 电解质紊乱 肝肾功能受损 血液浓缩及血栓形成等 严重者可危及生命 OHSS的发生与患者所用的促排卵药物种类 剂量 治疗方案 以及患者的内分泌状态和是否妊娠等因素有关 其总体发生率约为20 左右 在IVF周期中 轻 中 重度OHSS发生率分别为20 33 3 6 0 1 0 2 此外 IVF妊娠周期OHSS的发生率较非妊娠周期增加4倍 多胎妊娠中OHSS的发生率也增加 且发生重度OHSS的比率高 随着促排卵药物治疗和IVF周期数的迅速增加 OHSS的发生呈增加趋势 应引起临床医师 尤其是妇产科医师的关注 中医可参照 妇人腹痛 癥瘕 水肿等病 当OHSS合并妊娠时亦类似妊娠恶阻 妊娠腹痛等病的范畴 中医病因病机 一 中医病因病机先天禀赋 年轻体瘦者常属肾阴不足 阴虚阳亢 多有PCOS病史 痰瘀互阻 肝气偏亢 在OHSS的发生中 人为地促发肾气过盛 癸水过盈 必耗肾之阴液 阴损及阳 形成本虚标实之证 导致脏腑功能失常 阴阳失和 气血失调 产生瘀 痰 水湿等病理产物 从而影响子宫 冲任 胞脉 胞络 1 肝郁血瘀 年轻体瘦者肾阴不足 癸水不充 阳旺肝火偏盛 加之不孕不育心理压力较大 情志抑郁 血行不畅 瘀阻胞脉胞络 终成癥病 肝郁化火 克伐脾胃中土 所以出现脾胃失和的症状 2 阴虚痰瘀 先天不足 癸水不充 宿有PCOS 痰瘀内阻 加以促排卵药物使用之后 肾阴癸水耗损更甚 影响到肾 肝 脾胃及经络的正常功能 故可出现一系列症状 3 阳虚湿蕴 肾为元阳司开阖 脾乃中土主运化水湿 若阴虚及阳 命门不足 中阳不振 水湿停滞 积于腹中 位于中 下焦 易成腹水 水湿不化 碍及心阳 心阳不布 肺失宣降 水湿滞于上焦 致成胸水 4 气阴衰竭 病程日久 脏腑功能失调 元阳衰退 阴液亏耗 形成气阴两竭之危象 OHSS危象的发生可见肾功能衰竭 血管栓塞 DIC 成人呼吸窘迫综合征等 综上所述 本病涉及肾 肝 脾 心 肺等脏腑 其发病之初多在肝 肾脏 渐涉及脾胃 碍及心肺 导致五脏俱损 病理产物为瘀 痰 水湿 瘀滞乃病发之关键 最终水湿停滞为患 本虚标实常相兼为病 若不及时控制 易酿成气阴衰竭之危症 西医病理生理 病理生理特征在超排卵过程中 多个卵泡生长发育使得雌激素水平过高 激发体内一些列反应 从而导致OHSS的发生 Rizk等对OHSS的病理生理进行了深入研究 认为其主要有两大病理特征 1 双侧卵巢明显增大 卵巢有明显的基质水肿 散布着多个出血性卵泡和卵泡膜 黄素囊肿 区域性皮质坏死和血管新生 病理生理 2 毛细血管通透性增加 体液从血管内转移到第三间隙导致腹水 胸腔积液 外阴水肿 同时伴有血液浓缩 出现少尿 电解质紊乱 严重者肝肾功能受损 血栓形成和发生低血容量休克 病理生理 早期OHSS的发生与卵巢反应性有关 是由于COH过程促进多个卵泡发育 血E2水平和卵泡数目显著增加 以及对外源性hCG的急性反应 多发生在注射HCG后3 9d 晚期OHSS则是妊娠分泌的内源性HCG或用于黄体支持的外源性HCG所引起的 常出现于注射HCG后10 17d 发病机制 OHSS的发病机制颇为复杂 至今尚未完全阐明 目前认为OHSS的发生涉及卵巢肾素 血管紧张素 醛固酮系统 血管内皮生长因子 VEGF 前列腺素 血管活性物质 白细胞介素 IL 1 2 6 8 肿瘤坏死因子 TNF 一氧化氮 NO 等多因素 而非由单一的致病因素或病理生理机制所引起 OHSS主要发病机制雌二醇 前列腺素 催乳素卵巢肾素原 肾素 血管紧张素醛固酮系统激活组织胺 血管渗透性 卵巢增大腹水 胸水低血容量扭转破裂低血压肾灌注不足血浓缩血球压积 血粘度 休克水 钠吸收 高凝少尿 高钾血症血栓 DIC氮质血症酸中毒 OHSS的临床特点及分类 一 临床特点临床表现为患者出现恶心 呕吐 纳差 腹胀 全身或局部水肿 气急 少尿 严重者出现无尿或不能进食 个别患者继发卵巢或卵巢囊肿扭转或破裂可出现剧烈腹痛 病情进一步发展可导致单一或多器官功能衰竭 以及血栓形成 脱落 出现栓塞的症状 临床体征为患者体重增加 腹部不同程度的膨隆 腹围增大 下腹部压痛 以及出现胸 腹水征 OHSS是一种自限性疾病 通常10 14d自行缓解 若发生妊娠 病程会延长至20 40d 症状也较严重 病情分级 国际上对OHSS的病情分类有多种方法 最常采用文献根据临床症状 体征 超声检查等指标制订的Golan分类法 由于轻度OHSS一般无需特殊处理 1999年Rizk等仅对中 重度OHSS进行分类 见表1 2010年预防OHSS的临床指南中的分类是根据B超和实验室检查结果提出的 见表2 其对临床症状进行客观评价 更具指导意义 表1OHSS的Rizk分类法中度腹胀 恶心 腹痛不适 无腹水体征但超声证实腹水存在并卵巢增大 血液和生化指标正常 重度A级 纳差 少尿 恶心 呕吐 腹泻 腹痛 临床腹水征或胸水征 超声显示卵巢增大和明显腹水 生化指标正常 B级 A级症状伴严重纳差 少尿 卵巢显著增大 大量张力性腹水 红细胞压积和血清肌酐升高 肝功能异常 C级 OHSS伴随呼吸窘迫综合征 肾功能障碍或静脉血栓形成 表2OHSS新的临床分类法 轻度中度重度客观标准陶氏腔的液性暗区 子宫周围的液性暗区 主要指盆腔 肠管周围的的液性暗区 红细胞压积 0 45 a 白细胞计数 15 109 L a 24h尿量 600mL a 肌酐 133 mol L a 转氨酶升高 a 凝血障碍 c胸腔积液 c主观标准腹胀 腹部不适 呼吸困难 b b 急性疼痛 b b b恶心 呕吐 卵巢增大 妊娠 注 指有或无 a指出现了2次 需要住院治疗 b指出现 需要住院治疗 c指出现 需要重症监护 OHSS的高危因素与诊断 OHSS的高危因素 1 高危人群年轻 35岁 身材瘦小 多囊卵巢综合征 polycysticovarysyndrome PCOS 患者 有过敏体质者或既往发生过OHSS者 文献报道低体重指数 bodymassindex BMI 基础卵巢体积大 窦卵泡数目多等与OHSS的发生及严重程度呈正相关 重度OHSS患者中50 有过敏史 有OHSS既往史的患者OHSS的再发率高 2 超排药物及方案促排卵药物导致OHSS发生的比例与其用量呈正相关 还与促排卵药物的种类有关 其中HMG的作用最强 FSH的作用其次 氯米酚的作用最弱 应用大剂量外源性HCG诱发排卵或用HCG进行黄体支持均为OHSS的高危因素 GnRHa降调增加患者对促性腺激素的敏感性 取消了自发的卵巢黄素化过程 使获卵数增多和血清E2水平升高 OHSS的发生率增高 因此 认为GnRHa降调方案也是OHSS的一个危险因素 若超排卵中E2的绝对值较高 E2 4000ng L 或在短期内迅速升高 以及卵泡数 30个 易发生重度OHSS 但单独E2增高或卵泡数增加并不能预测OHSS发生 两者均增高才有意义 PCOS患者窦卵泡数多且卵巢内环境异常 其促排卵有效剂量和过激剂量极为接近 采用相同的促排卵方案 其卵泡数和获卵数是非PCOS者的3倍以上 且卵巢中血管内皮生长因子mRNA表达增加 故为PCOS患者发生OHSS的高危因素 此外 多囊卵巢疾病 polycysticovarydisease PCOD 即超声下卵巢呈多囊样改变 至少一侧卵巢有10个直径4 8mm小卵泡的患者 这些小卵泡对促性腺激素 Gn 高度敏感 因此 PCOD患者发生OHSS的危险性高 OHSS的诊断 1 病史首先应该询问患者有无应用促排卵药物诱发排卵或是否施行辅助生殖技术而进行的COH 然后再了解患者是否存在OHSS的高危因素 这对诊断OHSS至关重要 2 症状与体征先出现胃肠道不适 腹胀 并呈逐渐加重 继而出现恶心 呕吐 腹泻 严重者发生气急 呼吸困难 不能平卧 不能进食 少尿或无尿等 体检时可发现腹水 胸腔积液 甚至心包积液 腹围增大 体重增加等体征 3 辅助检查超声检查可见卵巢体积增大或多发性囊肿形成 以及发现腹水 胸腔积液 心包积液等征象 实验室检查可见血液浓缩呈高凝状态 电解质紊乱 氮质血症 肝肾功能受损或心肺功能障碍等 1 B超检查 卵巢增大 多个卵泡或卵泡黄体囊肿 亚临床腹水或胸腔积液 了解有否妊娠 是否多胎并排除葡萄胎 绒毛膜上皮癌可能 2 激素测定 E2显著升高 PG PRL增高 3 血液化学测定 可有血清总蛋白减少 血细胞比容 HCT 增高或出现纤维蛋白原 血凝实验及肝肾功能测定异常 严重者血钠 血钾增高 4 妊娠试验 及早确定妊娠与否 OHSS的预防措施 OHSS的预防措施OHSS系促排卵治疗引起 其发病机制不清 故完全预防OHSS的发生是不可能的 但早期鉴别潜在风险因素 并进行临床干预 可显著降低OHSS的发生率 改善其预后 因此 预防远较治疗重要 主要预防措施如下 1 制订个体化促排卵方案预防OHSS的第一步是在COH之前评估患者是否属于OHSS高危人群 制订个体化的治疗方案 对于年轻 瘦小 PCOS等高危患者 降低IUI周期中Gn的使用剂量 IVF ICSI周期中则采取Gn低剂量启动 75 100IU d 需增加剂量也应慎重小心 PCOS患者促排卵前可使用口服避孕药和双胍类药物进行预处理 文献报道采用GnRH拮抗剂方案联合GnRH激动剂诱发排卵 避免使用HCG进行黄体支持 必要时行胚胎冷冻 可有效预防高风险患者在IVF周期中发生OHSS 2 调整或降低HCG的用量采用血清E2水平联合超声监测卵泡发育趋势 并以此来判断卵巢反应和调整Gn和HCG用量 HCG剂量调整依据HCG日血中E2水平的高低 E2为2500 3000ng L HCG减为5kIU E2为3000 5000ng L 注射HCG3 5kIU 但不移植胚胎 若E2 5000ng L 此时注射HCG有发生重度OHSS危险时 可不注射HCG而直接取卵 然后再行卵母细胞体外成熟 Invitromaturation IVM 3 中断Gn的使用 Coasting 基于血清E2水平过高是OHSS的高危因素 当卵泡直径达14mm时测定血清E2 5000ng L 或大批卵泡发育 此时可停用外源性Gn数天 但继续注射GnRH a 直到3个卵泡直径 18mm 血清E2水平下降到2500 3000ng L时注射HCG3 3 5 0kIU 临床研究证实Coasting是减少重度OHSS发生的有效方法 但却可使获卵数和胚胎数均降低 Coasting不宜超过3d 4 使用GnRHa诱发排卵对于OHSS高危患者 可利用GnRHa的初始 激发效应 来诱发排卵 在仅用促性腺激素周期 GnRHa和HCG在诱发排卵方面同样有效 而OHSS的发生率减少一半 在GnRH拮抗剂治疗周期使用GnRHa诱发排卵有效且安全 文献报道OHSS高危患者 E2 3000ng L 卵泡数 20个 使用单剂量GnRHa 6 D 色氨酸高那瑞林 0 2mg 无一例发生OHSS的症状或体征 5 全胚胎冷冻取卵后取消本周期新鲜胚胎移植 全部胚胎给予冷冻保存 择期再行冻融胚胎移植 这样既可以降低OHSS的发生 又可减轻患者的症状及发生其它并发症 但不能完全避免OHSS的发生 6 取消周期在IVF周期中若血E2 4000ng L 双侧卵巢小卵泡数目 20个 双侧卵巢径线 5cm 患者主诉有明显症状 显示有发生OHSS迹象时 应及时调整Gn和HCG用量 若卵泡直径 14mm同时又显示重度OHSS迹象 应果断取消此周期 终止COH 7 卵泡抽吸对于OHSS高危患者 在HCG注射后12h先抽吸一侧卵巢卵泡 36h时再按常规取另一侧卵巢的卵泡 由于提前取卵可明显干扰卵泡的最后成熟 另外 取卵时尽可能抽吸所有卵泡 包括小卵泡 以减少卵泡在LH峰后继续生长和分泌E2 两者均可降低OHSS的发生 然而 最新OHSS临床指南却不推荐用卵泡抽吸方法来预防OHSS的发生 8 白蛋白和激素的应用取卵时静脉滴注白蛋白可增加血浆胶体渗透压 并与卵巢源性相关细胞因子结合 以及降低游离E2水平 阻止OHSS的发生 在预防早发性OHSS方面的作用较好 但也有研究者认为白蛋白既不能预防也不能降低严重OHSS的发生 有报道显示OHSS高危患者于促排卵用药第6天开始口服甲泼尼龙16mg d 直到胚胎移植后13d再逐渐减量 结果显示OHSS的发生率下降 然而 也有学者不推荐使用糖皮质激素预防OHSS 9 其他近来 有人提出用多巴胺受体激动剂可以通过阻断血管内皮生长因子受体 vascularendothelialgrowthfactorreceptor VEGFR 2的磷酸化来预防OHSS 文献报道给予多巴胺受体激动剂0 5mg后 中度OHSS的发生率和腹水发生率较安慰剂对照组显著下降 且对IVF种植率和妊娠率无影响 在IVF周期中 从月经第一天开始服用阿司匹林 100mg d 至确定妊娠或排除妊娠时停药 可以显著降低OHSS的发生率又不影响妊娠率 0HSS的治疗 OHSS是一种自限性疾病 通常10 14d自行缓解 若发生妊娠 病程会延长至20 40d 症状也较严重 治疗原则是以支持治疗为主 改善症状 避免发生更严重的并发症 西医治疗 1 轻度OHSS的处理一般无需特殊治疗 可嘱患者多饮水 高蛋白饮食 注意休息 避免剧烈活动以防止增大的卵巢发生扭转和囊内出血 尤其是指导患者自我监护 告知病情有进一步发展的可能 需密切观察 如尿量减少 消化道症状 恶心 呕吐 腹痛 腹胀 加重时应立即就诊 2 中 重度OHSS的处理2 1严密监护每日记录液体出入量 腹围 体重 测定生命体征 每日复查血常规 C反应蛋白 水和电解质平衡 肝肾功能 凝血功能 必要时行血气分析 B超了解卵巢大小及胸 腹水变化 并注意排除肿大的卵巢发生扭转 2 2支持治疗能进食者予高蛋白饮食 补充多种维生素 摄入足够的液体 能量 注意保持水电解质的平衡 需行黄体支持的患者禁用HCG 应给予采用其他的黄体支持方法如肌肉注射黄体酮或阴道塞黄体栓 2 3扩容治疗当HCT 0 45提示重度OHSS时 可先补充1000mL生理盐水 补液后若尿量 50mL HCT未恢复正常 应静滴20 的白蛋200mL或低分子右旋糖苷500mL 还可静滴6 贺斯 HAES 500mL d保持胶体渗透压 然后每隔4h测一次HCT 少尿时静滴多巴胺0 18mg kg h 用以扩张肾静脉和增加肾血流 如患者出现血液浓缩 高血压 低钠血症时禁用利尿剂 2 4抗凝治疗重度OHSS患者血液处于高凝状态 应鼓励患者适当活动 按摩双下肢 必要时应用肝素5kU 皮下注射2次 d 预防OHSS致命的严重并发症 血栓形成 文献报道低分子右旋糖苷Dextran40能更有效预防血液浓缩及血栓形成 2 5卵巢囊肿穿刺卵巢囊肿明显增大且患者症状加重者 可穿刺囊肿抽吸囊液以迅速减轻症状 但因为卵巢质脆 血管丰富 应注意避免穿刺导致出血 若出现卵巢大量出血或卵巢扭转 需行手术探查 2 6穿刺引流胸 腹水或心包腔积液OHSS患者经上述系统治疗后仍有大量胸 腹水 并引起严重不适或疼痛 特别是发生张力性腹水 压迫肾脏使肾静脉回流受阻 使得肾功能受损 血肌酐浓度升高或肌酐廓清率下降 以及升高膈肌影响肺功能受损 呼吸困难 低氧分压 此外 张力性腹水与同时发生的胸水一同导致心输出量降低影响心功能 经腹部或阴道B超引导下穿刺引流胸 腹水 既可以迅速缓解症状 又可保护呼吸 循环及肾功能 穿刺引流穿刺引流胸 腹水的注意事项 1 操作需在补液 利尿 B超定位下进行 2 穿刺引流胸 腹水时应注意心率 血压 如情况稳定一次可放液3000mL 3 反复穿刺放液时应注意防止感染 有学者用腹水超滤仪对腹水超滤浓缩 然后再自体回输 获得了满意的治疗效果 此法既能保留自己的白蛋白和电解质 维持血浆蛋白的浓度 减轻循环荷 又能消除腹水中大量OHSS的致病因子 是一种值得推广的治疗重度OHSS的方法 2 7肾功能障碍血容量严重不足加之张力性腹水可致肾灌流下降 引起肾前功能障碍 重者导致无尿 高血钾和尿毒症 严重OHSS少尿患者 可在补充血容量的前提下 静脉给予多巴胺0 18mg kg h 扩张肾血管 增加肾血流 若在血容量末纠正前或血液浓缩 低血压 低钠未纠正时使用利尿剂 反而加重血液浓缩 引起血栓形成 故应慎用或禁用利尿剂 当红细胞压积 0 38且持续少尿时 可考虑静推呋塞米10 20mg 及时复查红细胞压积 必要时可隔4 6h重复使用一次 一旦发生肾功能衰竭 应应尽早行血液透析治疗 2 8循环衰竭大量的体液外渗可导致有效循环血容量不足 严重胸 腹水加重循环负担 如并发心包积液可引发循环衰竭 应在补充胶体和晶体溶液 纠正低血容量 降低血管渗透性 维持血管内有效渗透压的同时 穿刺引流胸 腹水 降低胸 腹压 以改善循环状况 恢复心功能 2 9肝功能障碍高雌激素水平和血管渗透性增加 以及IVF ET后常规给予孕激素进行黄体支持 可导致肝细胞功能下降和胆汁淤积 因此 对重度OHSS患者应注意监测肝功能 一旦发现肝功能障碍 注意护肝治疗 以防止进一步发展为肝功能衰竭 2 10急性呼吸窘迫综合征重度OHSS患者毛细血管漏出物增多及前列腺素增加 可致肺水肿和肺不张 严重者肺间质纤维化 引起呼吸功能障碍 此时应行动脉血气的监测 穿刺引流胸水 保持气道通畅 辅助通气 持续吸氧 以及给予糖皮质激素减少毛细血管的渗出物 减轻肺水肿 改善呼吸功能 注意同时应用广谱抗生素预防感染 2 11血栓形成OHSS患者低血容量 血液浓缩 以及过高的激素水平对血管内皮细胞的损伤造成血液高凝状态 动静脉均有可能血栓形成 有文献报道OHSS患者发生心肌梗死 脑梗死 甚至死亡 血液高凝状态时可注射皮下肝素5kIU 2 d 预防血栓形成 一旦诊断血栓形成 应及时进行溶栓治疗 同时注意防治血栓脱落引起重要脏器栓塞 2 12卵巢或附件扭转的处理OHSS患者卵巢不规则增大 由于密度不均匀 导致各极质量差异 加之大量腹水致局部空间增大 使得增大的卵巢或附件活动范围增大 体位改变易引起卵巢或附件扭转 卵巢或附件发生不全扭转时 多可自行复位 但若卵巢或附件扭转时间较长 引起血栓形成或坏死时 需行患侧附件切除术 2 13终止妊娠由于妊娠可加重OHSS症状 廷长病程 当极严重的OHSS患者合并妊娠 经上述积极处理仍不能缓解症状和恢复重要器官功能 如急性呼吸窘迫综合征 肾衰或多脏器衰竭等 时 必须及时终止妊娠 中医辨证分型治疗 1 肝郁血瘀主证 卵巢肿大 腹痛 腹胀 胸胁满闷 口渴 叹息稍舒 性情抑郁 舌质紫红 或有瘀斑 脉弦细涩 治法 疏肝解郁 养血活血 方药 逍遥散合桂枝茯苓丸加减 丹参 赤白芍 白术 茯苓各10g 炒柴胡 广郁金 广木香各6g 桃仁 丹皮 川桂枝各9g 大腹皮10g 青皮5g 泽泻9g 加减 若气滞血瘀 偏于血瘀者 加红花10g 川牛膝9g 延胡索12g 若肝郁化火 以火热证为主者 去桂枝 加入钩藤15g 夏枯草10g 腹痛明显者 加人五灵脂10g 炙乳没各5g 兼痰湿者 加入制苍术10g 陈皮 制半夏各6g 若兼湿热者 可加入制苍术 怀牛膝各10g 炒黄柏9g 苡仁30g 2 阴虚痰瘀 主证 卵巢肿大 腹痛隐隐 头昏腰酸 带下偏少 形体稍丰 心烦口渴 舌质光红 苔中根部较腻厚 脉象细弦滑 治法 滋阴养血 化痰通瘀 方药 归芍地黄汤合越鞠二陈汤加减 丹参 赤白芍 怀山药 干地黄 丹皮 茯苓各10g 山萸肉5g 制苍术12g 制香附9g 陈皮 制半夏各6g 山楂12g 川牛膝10g 加减 若脘腹痞闷 口粘多痰者 上方去干地黄 加入广木香9g 佛