2015中国MM指南更新

天津医科大学总医院,2015中国多发性骨髓瘤诊治指南诊断/预后/疗效评判更新,中国多发性骨髓瘤诊疗指南第三次修订于2015年12月完成,检测项目,必检项目：免疫固定电泳（加做IgD）,中华内科杂志. 2015; 54(12): 1066-50.,中国患者IgD 比例高达6.5%,检测项目,有条件的建议做CT、MRI、PET-CT,中华内科杂志. 2015; 54(12): 1066-50.,诊断标准的前移,Not CRAB but now SLiM CRABS (60% 浆细胞增多)Li (轻链 I/U 100)M (MRI 1处或多处局灶性损害)C (血钙升高)R (肾功能不全)A (贫血)B (骨病),中华内科杂志. 2015; 54(12): 1066-50.,BMPC60%应被视为需要治疗的MM,N Engl J Med2011;365(5):474-475.Leukemia2013;27(4):947-953,2年内95%进展为MM,2年内全部进展为MM,FLC比100应被视为需要治疗的MM,Leukemia(2013)27,941946Leukemia2013;27(4):947-953,2年内72%进展为MM,18个月内98%进展为MM,586例,96例,MRI 1处局灶性损害的预测价值,J Clin Oncol 2010; 28: 160610. Leukemia2014;28(12):2402-2403,149例中28%出现局灶损害，全身MRI 1处局灶性损害中位进展时间为13个月2年MM进展率为70%,67例，脊柱MRI 1处局灶性损害中位进展时间为15个月2年MM进展率为69%,简化了鉴别诊断,中华内科杂志. 2015; 54(12): 1066-50.,MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、华氏巨球蛋白血症（WM）、冒烟型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨或骨外）、POMES综合征、反应性浆细胞增多症（RP）、转移性癌的溶骨性病变、浆母细胞性淋巴瘤（PBL）等。,变化一：预后分期体系,增加了R-ISS预后分期体系,MM预后分期各体系中，Durie-Salmon分期主要反映肿瘤负荷；ISS主要用于判断预后；R-ISS是新修订的用于预后判断的分期系统，其中细胞遗传学以及乳酸脱氢酶是独立于ISS之外的预后因素，因此R-ISS具有更好的预后判断能力，对MM患者的预后区分更加明晰有效。,中华内科杂志. 2015; 54(12): 1066-50.,影响MM的预后因素,Mikhael JR, Dingli D, Roy V et al. Mayo Clin Proc. 2013;88(4):360-76.,影响MM的主要预后因素,D-S分期：反映肿瘤负荷及疾病进程,Durie and Salmon, Cancer 1975;36(9):842-854,Subclassification criteria: A Normal renal function (serum creatinine level 2.0 mg/dL) B Abnormal renal function (serum creatinine level 2.0 mg/dL),肿瘤负荷低,疾病病程：从早期到晚期,肿瘤负荷高,Durie-Salmon分期系统,形成在1975年，作为标准运用了30年基于一下临床特征定义了3个阶段有无骨损血红蛋白、血钙和M蛋白局限：需要量化X-线影像学的溶骨性损害，这需要一位独立的观察员的主观判断自1975年以来出现了更多生物标记和诊断技术,ISS分期,2005年提出优势：方便应用更加精确的预后信息一项国际大样本（10000例以上）分析数据显示血清B2-微球蛋白和白蛋白是最实用的独立危险因素,Chim CS, et al. Eur J Haematol. 2015 Apr;94(4):330-5,乳酸脱氢酶(LDH) 与MM预后的相关性,R-ISS分期,2015年IMWG 发布结合了ISS、CA和LDH11个国际临床试验中3060例患者的汇总分析,ISS stage, CA by FISH (CD138+)serum LDH,The primary end point was OSThe secondary end point was PFS,修改的ISS分期（R-ISS）,Univariable analysis of OS,A median follow-up of 46 months,82%,62%,40%,5 yrs,不同R-ISS 分期与MM预后生存相关性,55%,36%,24%,不同R-ISS 分期与MM疾病进展相关性,nontransplantation-based regimens,transplantation-based regimens,移植或非移植患者中R-ISS分期与生存关系,immunomodulatory-based regimens,proteasome inhibitorbased,不同治疗组R-ISS分期与生存分析,Younger than 65 years,older than 65 years,不同年龄组R-ISS分期及生存分析,国际分期体系(ISS)及修改的国际分期体系(R-ISS),中国指南建议的MM预后分期体系,中国多发性骨髓瘤诊疗指南（2015年修订）中华内科杂志2015年12月第54卷12期,变化二：预后分层,增加了m SMART的危险分层体系,它是Mayo诊所最初在2007年提出，以细胞遗传学检测为基础，希望有助于治疗方式的选择，目前已更新至2013 版。,中华内科杂志. 2015; 54(12): 1066-50.,MM预后分期体系： mSMART 1.0,High Risk (25%),Standard Risk (75%)*,FISHDel 17pt(4;14)*t(14;16)Cytogenetic deletion 13qCytogenetic hypodiploidyPCLI 3%,All others, including:Hyperdiploidyt(11;14)t(6;14),*Patients with t(4;14), 2-M CC1999 沙利度胺2004 硼替佐米 2005 来那度胺 移植、蛋白酶体抑制剂 免疫调节剂、单克隆抗体,主要变化：细化了疗效评判标准,中华内科杂志. 2015; 54(12): 1066-50.,免疫表型CR（ICR）和 分子学CR（MCR）列入了新指南 疗效评估标准。对于只有血清游离轻链（FLC）异常的MM如何进行疗效评估进行了规定。,以IWWG疗效标准(2014)为基础,分子学CR（MCR) 、免疫学CR（ICR)、严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。 在治疗期间需每隔30-60天进行疗效评价。,变化点：（与2006IMWG比较）,ICRMCR引入临床评价中，更深层次判断疗效规定每种疗效的检测方法，使结果具有可比性增加MR,去掉了NC，CR复发等,2006年IMWG疗效标准,增加sCR, 满足临床上评价新药治疗后获得更深层次缓解的需求。在sCR标准中明确骨髓没有克隆性的浆细胞2、将一部分疗效较好的患者从原有PR中区分开来，提出VGPR（包括了nCR）的定义，这部分患者的预后更接近于CR3、CR和其他非CR患者一样采用相同的PD标准，使CR患者的PFS评估更准确4、明确定义了“不可准确测量病变”（血M蛋白10g/L,尿M蛋白200mg/24小时, FLC 100mg/L)。对于血尿M蛋白不可准确测量的情况，采用FLC方法；对于FLC也不可准确测量的情况，才采用骨髓浆细胞比例来量化疗效。从而使低M蛋白水平的患者（包括寡分泌和不分泌型）也可得到准确的疗效评估。5、明确定义各种研究终点（OS、PFS、TTP、DOR、DFS）,IMWG疗效标准的改进,新药移植,2011年IMWG专家共识,1、新引入免疫学CR以及分子学CR，评估更深层次的缓解2、sCR 指出需采用2-或4色流式细胞术和/或免疫组化来明确骨髓中是否存在克隆性浆细胞3、补充对于“不可准确测量血尿M蛋白”的患者应用FLC评估CR、VGPR的定义4、PD的定义中，以“最低缓解数值”代替“基线值”作为比较的基础值5、除了评估CR以及评估不分泌型患者外，那些即使应用FLC不能准确测量疾病的患者也不需要进行BM检查,IMWG疗效标准的改进,新药移植,2014年IMWG专家共识,与2011年IMWG标准相比，变化不大对PD的定义增加一条：如基线M蛋白水平 50g/L则不需要M蛋白增加25%，仅需增加10g/L就应该判断为PD该新增定义针对那些高肿瘤负荷的患者，应尽早开始新的治疗而不应一味等待M蛋白上升至25%,sCR CR:,CR：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞 CR/ sCR :,免疫表型CR(Immunophenotypic CR，ICR)：满足sCR标准的基础上要求经多参数流式细胞术(至少4色)检测106个骨髓细胞证实无表型异常的浆细胞（克隆性）。分子学CR(Molecular CR，MCR)：在CR基础上要求等位基因特异性寡核苷酸杂交PCR(ASO-PCR)检测阴性(敏感度为10-5)。,VGPR：,蛋白电泳检测不出M蛋白，但血清和尿免疫固定