替格瑞洛新型的抗血小板药物

从氯吡格雷到替格瑞洛,北京大学第三医院药剂科 翟所迪,阿司匹林的应用降低了心血管疾病的病死率和发病率。但其有限的抗血小板效果及阿司匹林抵抗现象驱使人们寻找更有效的抗血小板药物。,氯吡格雷的活化,CYP2C19是氯吡格雷活化的重要催化酶,氯吡格雷：药效动力学特性,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制40-60%),停药5天恢复女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱,背景 冠心病合并慢性肾病的患病率为24.8%，氯吡格雷治疗这类患者能否获得理想疗效出血风险是否增加?,氯吡格雷治疗冠心病合并慢性肾病的系统评价,张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷24期1933,合并CKD3期主要终点事件发生情况,张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷24期1933,合并CKD3期出血的发生情况,张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷24期1933,结 论,氯吡格雷治疗冠心病合并CKD 患者，对于CKD及亚组CKD1、2期的Meta分析结果表明，尽管治疗组增加了出血的发生率，但是治疗组的心血管死亡、心肌梗死、脑卒中的终点事件发生率的降低，对临床治疗方案有参考价值，临床医生可在密切监控出血风险情况下，采用氯吡格雷治疗的方案，以达到患者获益的目的氯吡格雷治疗合并CKD3期患者终点事件的发生率增高，且出血风险也大大提高，治疗上弊大与利，临床上没有使用的意义，不建议对这类患者选用此药药师应提醒医生，氯吡格雷治疗冠心病合并CKD 患者有必要进行亚组分期，以避免CKD3期患者误用,张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷24期1933,氯吡格雷：药物基因组学,CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降低，活性代谢物减少，抗血小板活性降低慢代谢者中间代谢者快代谢者、超快代谢者,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比,CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一我国汉族人中约14的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢。,CYP2C19,11,CYP2C19慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分,Mega JL et al. N Eng J Med 2009; 360 online journal,2009年初法国Mega率领的研究小组，在不同CYP2C19基因型ACS患者中，观察到慢代谢型患者随访一年的心血管事件率明显上升。,心梗/卒中/心血管死亡,支架血栓形成,2010年3月12日美国FDA关于氯吡格雷安全性重要警示,波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。 常规剂量的波立维在CYP2C19慢代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19基因型在是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于CYP2C19慢代谢型患者，可考虑调整治疗策略,2010年3月美国FDA最新波立维安全性警示通告：对波立维与PPI联合用药的警示维持09年11月推荐意见,替格瑞洛新的口服抗血小板药物环戊基三唑嘧啶类（CPTPs）欧盟于2010年12月批准了替格瑞洛片剂的上市申请美国于2011年7月CFDA于2012年11月22日,欧洲,替格瑞洛-多项国内外指南类推荐,2010 ESC/EACTS 心肌血运重建指南12011 ESC 非ST段抬高ACS 指南22012 ESC 心血管疾病预防指南32012 ESC STEMI 指南4,美国,2011 AHA/ACCF 二级预防指南72011 ACCF/AHA SCAI PCI 指南82012 ACCP 抗栓指南92012 ACCF/AHA 非ST段抬高ACS 指南102013 ACCF/AHA STEMI 指南11,中国,2012 中国 PCI 指南52012 中国 非ST段抬高ACS 指南6,加拿大,2011 CCS 门诊患者抗血小板治疗应用指南12,1.Wijns W, et al. European Heart Journal (2010) 31, 25012555; 2. Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054；3. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehs092Epub ahead of print; 4. Steg PG, et al. European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215; 5.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志.2012;40(4):271-277 6.中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志May2012.40(5):353-3677. Smith SC Jr, et al. Circulation. 2011 Nov 29;124(22):2458-2473； 8 . Levine GL, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58:2550-2583；9. Guyatt GH, et al. CHEST. 2012;141:7S-47S； 10. Jneid H, et al. Circulation. 2012;126:00-00. DOI: 10.1161/CIR.0b013e318256f1e0; 11. OGara PT, et al. Circulation. published online December 17, 2012 ； 12. Bell AD, et al. Can J Cardiol. 2011 May-Jun;27 Suppl A:S1-S59；,回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂回顾替格瑞洛的基本药理学特性发现 原理和结构受体结合和相互作用代谢和PK/PD,替格瑞洛：新型抗血小板药物,激活的血小板是ACS中血栓形成的核心,血小板经过3个步骤，促使血栓形成粘附激活聚集,粘附的血小板被激活,激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物,2,1,3,Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366.,在激活及血凝块形成过程中，血小板形态的改变,Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334.,流动的圆盘状血小板,滚动的球形血小板,半球状血小板,血凝块形成,摊开的血小板,血小板激活，释放ADP,Angiolillo DJ 4:411414,CV-1207-Br-0223 有效期至2013年7月,Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:12551259,血小板抑制剂的靶点,GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2,P2Y12 受体的抑制: 氯吡格雷,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585; Plavix package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix Summary of product characteristics Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010.,aIPA 数据来自ONSET/OFFSET 研究,S,N,O,Cl,OCH3,N,HS,COOH,O,Cl,OCH3,CV-1207-Br-0223 有效期至2013年7月,氯吡格雷的潜在局限性,中度的总体PD血小板抑制水平平均 IPA 55%人群中的高度变异性反应14%的患者血小板抑制水平极低 抗血小板作用起效缓慢急性期需要300-600mg 的负荷剂量,Adapted from Kauzi M, et al. Drug Metab Dispos. 2010;38:9299.Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172175.,遗传多态性可能会导致氯吡格雷反应的变异性,对于P2Y12 拮抗剂，我们还可以做什么?,增加IPA水平?,减少变异性?,加速起效时间?,图例说明，无真实数据,氯吡格雷-tmax=4-6小时,替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP),替格瑞洛,直接起效的 P2Y12 受体拮抗剂直接起效; 无需代谢激活较氯吡格雷更快速抑制P2Y12 受体的效应第一个可逆性结合的口服ADP 受体拮抗剂给药间期体 循环中活性成分持续存在与氯吡格雷相比，血小板抑制作用更为强效、一致,ADP,二磷酸腺苷van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565,替格瑞洛 与P2Y12 受体结合,Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111.,替格瑞洛: 无需代谢激活以形成活性药物,氯吡格雷:前药; 需要代谢以形成活性药物,CYP-依赖氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19,CYP-依赖氧化CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6,活性复合物中间代谢产物前药,替格瑞洛,氯吡格雷,结合,P2Y12,替格瑞洛: 无需肝脏代谢激活,血小板,临床药理学: 替格瑞洛和氯吡格雷,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010.PLAVIX package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership; 2010.,血小板聚集抑制: 起效,替格瑞洛 (n=54),氯吡格雷(n=50),安慰剂(n=12),时间 (小时),血小板聚集抑制（%）,*P0.0001 替格瑞洛 vs 氯吡格雷,负荷剂量,替格瑞洛在稳定性CAD患者180mg 的负荷剂量氯吡格雷在稳定性CAD患者中600mg 的负荷剂量,*,*,*,*,Adapted from Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585.,*,*,维持剂量(T),血小板聚集抑制: 失效,Adapted from Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585.,*P0.0001, P0.005, P0.05, 替格瑞洛 vs 氯吡格雷,0,8,24,48,72,120,168,240,*,*,*,替格瑞洛,氯吡格雷,安慰剂,血小板聚集抑制率,末次维持剂量,时间（小时）,安慰剂（n=12）,替格瑞洛（n=54）,氯吡格雷（n=50）,替格瑞洛给药方案1,2,1.BRILINTA Core Data Sheet, 2010 2.替格瑞洛片中文说明书.2012,替格瑞洛,替格瑞洛,35,Table 1Pharmacologic properties of P2Y12 receptor inhibitors used in ACS. IPA: inhibition of platelet aggregation.,倍林达药品信息综述,2010年ESC/EACTS心肌血运重建指南对于行血运重建治疗的ACS患者口服抗血小板药物的推荐,Eur Heart J. 2010;31:25012555. doi:10.1093/eurheartj/ehq277.,37,2011年ESC NSTE-ACS 指南对于口服抗血小板药物的推荐,Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.,2011年AHA/ACCF 二级预防指南对于行PCI治疗的ACS患者口服抗血小板药物的推荐,Smith SC Jr, et al. Circulation. 2011 Nov 29;124(22):2458-73.,2011年ACCF/AHA/SCAI PCI指南对行PCI治疗的ACS患者口服抗血小板药物的推荐,Levine GL, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58:2550-2583.,40,NEW,2011年CCS门诊患者的抗血小板治疗指南对于ACS后患者口服抗血小板药物的推荐,Bell AD, et al. Can J Cardiol. 2011 May-Jun;27 Suppl A:S1-S59.,41,NEW,2012年ACCP 指南推荐替格瑞洛用于ACS患者口服抗血小板药物的推荐,对于未行PCI治疗的ACS患