NAs经治患者治愈之路探讨

NAs经治患者治疗的探索之路,1,医院 教授,PEG-IFN给NAs经治患者带来治愈希望NAs经治患者联合或序贯PEG-IFN实现临床治愈可能BGT/RGT助力PEG-IFN实现NAs经治患者治愈之路探讨,2,2015新版指南对乙肝治疗提出了临床治愈的目标,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版） APASL HBV Guideline (2015),APASL HBV Guideline (2015)：对于CHB患者，即便是NAs应答的患者，添加PEG-IFN治疗后，将极大促进HBsAg水平的下降,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）：2015年最新中国乙肝指南提出了的临床治愈目标，提出了停药后持久的HBsAg消失是临床治愈的关键满意终点：HBeAg阳性患者停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换。,3,NA治疗难以获得免疫控制停药后易复发,4,NA治疗,HBV DNA,免疫负调控,免疫功能短暂恢复PD-1,Lag3,Tim3,CTLA4.IL-10,TGF,CD8,核苷（酸）类似物作用靶点单一，通过对HBV DNA的抑制实现对免疫负调节的改善，使免疫功能短暂恢复,停药,治疗期间,HBsAg,免疫功能短暂恢复NA治疗无法实现对宿主免疫的持续改善,Persistence of hepatitis B virus covalently closed circular DNA in hepatocytes: molecular mechanisms and clinical Significance.Emerging Microbes and Infections (2014) 3, e64;,NA治疗即使获得HBeAg血清学转换并巩固治疗后仍有较高复发风险,Chaung KT,et al.J Clin Gastroenterol.2012.,39例亚裔慢性乙型肝炎患者，在核NUC*治疗（5-63个月）出现HBeAg血清学转换并接受巩固治疗(1-55个月)后停药,*拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦治疗11-59个月，HBV DNA 0.27lgIU/ml复发：连续2次实验室检测HBV DNA100IU/ml,P=0.34,巩固治疗时间,n=39 n=10 n=10 n=19,5,复发率(%),NAs治疗无法真正实现HBsAg清除难以获得临床治愈机会,根据模型计算，HBsAg需要52年才能彻底清除30例接受不同NA治疗的CHB患者，中位随访时间102个月（8.5年）根据HBV DNA和HBsAg水平的动力学建立数学模型，以推算抗病毒治疗期间 HBV DNA不可测患者清除HBsAg清除的时间当HBV DNA不可测时，HBsAg均值为3.29 0.49 Log10 IU/ml。按照NAs导致HBsAg平均下降速率0.0070.007logIU/月得出结果，清除HBsAg的中位时间为52.2年,Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576882;Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:100110;Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:244255; Chevaliez S, et al. J Hepatol. 2013;58(4):676-683.,6,NA长期服用发生耐药可导致远期肝癌风险显著上升,此项研究对比了472例ETV治疗患者、1,143例未治疗HBV患者(对照组)，492例LAM治疗（为开展挽救治疗）患者的HCC发生率。,累积HCC发生率(%),治疗时间（年）,对照组,Hosaka T, et al. Hepatology. 2013 Jul;58(1):98-107.,7,不同机制 不同目标IFN VS NAs,Persistence of hepatitis B virus covalently closed circular DNA in hepatocytes: molecular mechanisms and clinical Significance.Emerging Microbes and Infections (2014) 3, e64;,8,PEG-IFN可获得免疫控制停药后应答持久,停药,DNA,免疫正调控,治疗期间,PEG-IFN治疗,免疫负调控,HBsAg,Th1型细胞因子（IL-12、IFN等）真正的免疫功能恢复（Th2产生的IL-10等）,干扰素作用于复杂的免疫网络，对免疫正调控和负调控均具有调节作用，可实现持久免疫控制,Chen J, et al.World J Gastroenterol. 2010.,9,PEG-IFN给NAs经治患者带来治愈希望NAs经治患者联合或序贯PEG-IFN实现临床治愈可能BGT/RGT助力PEG-IFN实现NAs经治患者治愈之路探讨,10,PEGON研究研究设计,研究方法：研究者主导的多中心、随机对照临床研究，在欧洲和中国同时进行。在第48周时评估应答情况（HBeAg血清转换，HBV DNA 200IU/ml）。,NAs：ETV或TDF,HBeAg阳性的代偿期肝病患者入组此研究，NAs至少治疗12个月， HBV DNA2000IU/ml，ALT 5X ULN（82例入组，76例满足意向性治疗分析）,随机分组,无应答者继续治疗,无应答者继续治疗,*应答定义为48周HBeAg血清学转换且HBV DNA200IU/ml,Heng Chi,et al.AASLD 2015.Poster2002.,11,72周数据显示NA加用PEG-IFN联合治疗可提高患者的HBeAg血清转换率72周随访数据显示：NA加用PEG-IFN联合治疗与NA单药治疗相比可显著降低HBsAg水平,Heng Chi,et al.AASLD 2015.Poster,PEGON研究显示：联合治疗组的血清学免疫应答率高于单药组,12,上海华山医院研究,研究目的：回顾性研究，评估NA联合PEG-IFN方案对既往长期ETV治疗HBeAg阳性CHB患者的疗效及其治疗应答的预测因子。研究终点：首要终点为治疗结束时（第48周）HBeAg血清学转换；次要终点为HBsAg清除,Li GJ, et alAntimicrob Agents Chemother. 2015 Jul;59(7):4121-8,PEG-IFN+NA (n=81)*,停用PEG-IFN继续NA治疗,NA (n=116),0w,48w,72w,CHB患者，NA治疗至少2年未获得HBeAg血清学转换或清除(N=197),*在疗程中和治疗结束后均检测HBsAg,13,联合PEG-IFN治疗可大幅提高HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率,患者比例（%）,P0.0001,P=0.4949,Li GJ, et alAntimicrob Agents Chemother. 2015 Jul;59(7):4121-8,14,长期NAs治疗患者联合PEG-IFN显著降低HBsAg和HBeAg水平,15,Li GJ, et alAntimicrob Agents Chemother. 2015 Jul;59(7):4121-8,* p1.0Log,HBsAg降低2.0Log,HBsAg消失,16,OSST研究：NAs经治患者序贯PEG-IFN后实现HBsAg清除,17,Ning Q, et al. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial). J Hepatol. 2014 Oct;61(4):777-84.,P=0.6387,P=0.0028,New Switch 研究：Peg-IFN 序贯治疗48周应答率高,Ren H, et al. 2014 AASLD Abstract LB-10.,18,18,PEG-IFN给NAs经治患者带来治愈希望NAs经治患者联合或序贯PEG-IFN实现临床治愈可能BGT/RGT助力PEG-IFN实现NAs经治患者治愈之路探讨,基线HBeAg和HBsAg对应答具有显著影响,Li GJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015 May 4. pii: AAC.00249-15.,20,20,基线HBsAg1500的NA经治患者能获得更好的HBeAg应答,21,Ning Q, et al. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial). J Hepatol. 2014 Oct;61(4):777-84.,48周HBeAg清除,48周HBeAg血清转化,P=0.0133,P=0.0191,48周HBeAg清除,48周HBeAg血清转化,P=n.s,P=n.s,HBeAg阴性,HBeAg阳性,基线及24周qHBsAg可以预测HBsAg清除率,2015 EASL O116.,联合应用基线时和治疗中qHBsAg水平的预测价值分析表明，基线时qHBsAg1500 IU/mL且第24周时qHBsAg200 IU/mL的患者应答率最高（PPV：51.35%），而基线时qHBsAg1500 IU/mL且第24周时qHBsAg200 IU/mL的患者应答率最低（NPV：100%）。,基线qHBsAg,1500 IU/mL,1500 IU/mL,P0.0001,第24周qHBsAg,P0.0001,200 IU/mL,200 IU/mL,HBsAg清除率 (%),22,12周低水平HBsAg预示获得更高的免疫血清学应答,Ning Q, et al. J Hepatol. 2014 Oct;61(4):777-84.,治疗应答因子,12周HBsAg水平200 IU/ml预示了更高的HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率；12周HBsAg水平1500 IU/ml预示了较低的HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率，可能应停止PEG-IFN治疗。,23,基线及12周的HBsAg水平能有效预测HBsAg清除率,联合组中各项指标对HBsAg清除的预测价值,Li GJ, et alAntimicrob Agents C