降压联合治疗方案V3

降压联合治疗方案理论与实践,降压治疗与心血管危险控制基本观点,有效降压治疗能显著减少心脑血管病发生率。 降压治疗的益处主要来自血压降低。 益处大小受患者心血管危险程度、血压控制目标 水平、治疗方案降压以外有利作用或不利作用的 影响。,早期控制血压的重要性,Zanchetti A J Hypertens 2005，23:11131120,降压治疗的益处收缩压降低1012mmHg或舒张压降低5-6mmHg,危险度减少(%),收缩压下降与CVD危险汇萃相关分析,Staessen JA. J Hypertens 2003,21:1055,所有心血管事件,随机组间收缩压的差值（mmHg）,Hypertension. Feb. 2007,高血压临床试验满足和未满足的期望Norman M. Kaplan伴随越来越多的数据，这些发现进一步肯定了论断：不同药物治疗的不同结果几乎，如果不是全部，都是归因于血压下降的差异。另外还支持如下更基本的论断：所有抗高血压药物的益处主要反映在血压的降低之上。,降压策略的发展与演变,降压治疗证据,血压控制达标,优化治疗方案,降压药物联合治疗,单药治疗只能控制40-50%病人的舒张压达到目标水平， 联合治疗可达到90%以上 单药治疗只干预一种升压机理，联合治疗干预多种机理 减少或抵销不良反应 不同峰效应时间的药物联合有可能延长降压作用时间 增强逆转靶器官损害的效果(？),降压药物联合治疗的历史,60年代 噻嗪类利尿剂 + 交感抑制剂 + 血管扩张剂70年代 噻嗪类利尿剂 + -阻滞剂 + 血管扩张剂 80年代 二氢吡啶类CCB + -阻滞剂 + 噻嗪类利尿剂 90年代 二氢吡啶类CCB + ACEI + 噻嗪类利尿剂 2000年后 二氢吡啶类CCB + ARB + 噻嗪类利尿剂,容量-RAS两极学说与降压药联合,利尿剂 b-受体阻滞剂 ACEI CCB ARB,血压达标所需要的降压药物数量,Adapted from Bakris GL et al. Preserving Renal Function in Adults with Hypertension and Diabetes: A Consensus Approach. Am J Kid Dis 2000;36:652, Abbott K et al. Blood Pressure Control and Nephroprotection in Diabetes. J Clin Pharmacol 2004;44:433.,研究/所达到的收缩压,降压药物数目,1,2,3,4,UKPDS (144 mm Hg)RENAAL (141 mm Hg)ALLHAT (138 mm Hg)IDNT (138 mm Hg)HOT (138 mm Hg)INVEST (133 mm Hg)ABCD (132 mm Hg)MDRD (132 mm Hg)AASK (128 mm Hg),大型临床试验中血压达标率,0,10,20,30,40,50,达标率(%),目标血压140/90mmHg,63,60,70,63,72,71,61,57,54,48,45,CAS,NCAS,CAS,NCAS,CHLOR,AML,LIS,LOS,ATEN,INVEST,ALLHAT,LIFE,JNC 5,INVEST: 研究设计,上表总结了各个治疗 策略种每个步骤的用药，加药顺序和推荐剂量。为了控制血压而需要加用的非研究用抗高血压药物须除外：钙拮抗剂组不可加用 -受体阻滞剂，而在非钙拮抗剂组不可加用钙拮抗剂。剂量范围： 阿替洛尔25-200 mg/d; HCTZ, 12.5-100 mg/d; 群多普利, 1-8 mg/d; 维拉帕米缓释片, 120-480 mg/d.*对于肌酐水平2.0 mg/dL (1.77 mol/L)的患者，群多普利的推荐初始剂量为0.5 mg/d,最大可耐受剂量和/或加用非研究用的抗高血压药物,最大可耐受剂量和/或加用非研究用的抗高血压药物,维拉帕米缓释片 180 mg 每天二次, 维拉帕米缓释片 2 mg 每天二次, 联合HCTZ 25 mg/d,维拉帕米缓释片 180 mg 每天二次, 联合群多普利2 mg 每天二次,维拉帕米缓释片 240 mg/d, 联合群多普利2 mg/d,最大剂量治疗,第四步加药,维拉帕米缓释片 240 mg/d, 联合群多普利2 mg/d 治疗糖尿病、肾功能损害或心衰患者*,第三步增加剂量,第二步加药,第一步,阿替洛尔50 mg 每天二次, 联合HCTZ 25 mg 每天二次, 联合群多普利2 mg/d,阿替洛尔50 mg 每天二次, 联合HCTZ 25 mg 每天二次,阿替洛尔50 mg/d, 联合HCTZ25 mg/d,阿替洛尔50 mg/d, 联合群多普利2 mg/d治疗糖尿病、肾功能损害或心衰患者,非钙拮抗剂策略,钙拮抗剂策略,Pepine CJ, et al. JAMA. 2003;290:2805-2816.,INVEST: 研究期间平均收缩压和舒张压,水平 (mmHg),钙拮抗剂策略组 (CAS),非钙拮抗剂策略组 (NCAS),水平 (mmHg),时间（月）,1126711309,患者例数CASNCAS,85588573,86398694,77587710,78427850,57215834,36593679,796817,14581473,0,6,12,18,24,30,36,42,48,Pepine CJ, et al. JAMA. 2003;290:2805-2816.,Pepine CJ, et al. JAMA. 2003;290:2805-2816.,INVEST: 24 月时不同治疗组血压达到控制的患者,*高血压患者SBP 140 mmHg ，糖尿病或肾功能受损患者130 mmHg,高血压患者DBP 90 mmHg ；糖尿病或肾功能受损患者85 mmHg,INVEST研究: 一级终点,1126711309,发生危险的病例数 CAS NCAS,1092110991,1071610785,1051210536,1000810048,66126604,15681563,3533,393390,37383706,974960,Pepine CJ, et al. JAMA. 2003;290:2805-2816.,Pepine CJ, et al. JAMA. 2003;290:2805-2816.,INVEST研究: 新发糖尿病,患者 (%),7.03,8.23,RR = 0.85 (0.77 0.95),INVEST: 临床意义,采用积极的治疗策略，联合多种降压药物进行治疗，能够使高血压合并冠心病患者的血压控制在较低水平(平均130/76mmHg),70%患者的血压控制在140/90mmHg以下。要达到上述目标, 82%患者需要2种以上药物,51%患者需要3种以上药物。,PROGRESS研究,研究降低血压对既往脑血管病史患者中风危险的影响。随机、双盲、安慰剂对照平均 随访 3.9年患者6105名患者（血压正常或高血压），过去5年内患有确诊的TIA或卒中。治疗方案：培哚普利，4mg/天，如果需要，加吲哒帕胺，2.5mg/天，或匹配的安慰剂。培哚普利加吲哒帕胺使SBP下降12mmHg，DBP下降5mmHg，卒中危险降低43。单独培哚普利降低SBP 5mmHg，DBP 3mmHg，但是对卒中的发病危险没有影响,Herz. 2003;28(8):725-32.,低剂量联合的益处,低剂量联合的益处,M R Law,et al. BMJ 2003;326;1427-,* 血压降低经过通常的治疗前血压（150/90mmHg）调整，这是曾经发生多脑卒中或缺血性心脏病事件的 年龄为5069岁患者的平均血压,* 根据血压降低和从前瞻性研究协作组的年龄为6069岁患者种血压和疾病事件的关系计算而得,疗效:单独和联合应用一半的标准剂量下血压降低作用,单独和联合应用一半的标准剂量下减少脑卒中和缺血性心脏病事件的作用*,联合治疗在临床实践中应用不足,Jacques A et al. J Hypertens 2002, 20:779-784,高血压治疗,数值是数字（）。组I:没有其他危险因素；组II：12个危险因素；组III：多于2个危险因素或者糖尿病或靶器官损害或相关心血管疾病。固定低剂量复方:培哚普利2mg+indapamide0.625mg或者比索洛尔HCTZ6.25mg。*Cochran-Mantel-Haenszel统计学分析被用来检测危险因素组和抗高血压治疗后血压得到控制（对照相比无对照）（单药相比联合治疗）之间的关系,Jacques A et al. Journal of Hypertension 2003, 21:11991205,联合治疗在临床实践中应用不足,数值是数字（）。固定低剂量复方:培哚普利2mg+indapamide0.625mg或者比索洛尔HCTZ6.25mg。a根据单药治疗下患者数计算,根据血压控制状态的高血压处理,Jacques A et al Stroke. 2004;35:1579-1583.,联合治疗在二级预防中应用不足,血压情况和高血压处理,心梗史 脑卒中史,(n=846),(n=570),*P0.05; P0.01; P0.001;P0.0001; 比较单药治疗、两药联合、三或三种以上联合治疗,JNC 7关于联合治疗的推荐,J Hypertens 2003;21: 10111053.,18岁以上成年人血压分类和处理,处理*,血压 收缩压 舒张压 生活方式 分类 mmHg mmHg 改变,初始治疗,无强适应症 有强适应症,正常,鼓励,高血压前,和,或,或,或,是,是,是,高血压1期,高血压2期,不推荐抗高血压药物,具有强适应症的抗高血压药物,具有强适应症的抗高血压药物如果需要其他降压药物（利尿剂/ACEI/ARB/BB/CCB,具有强适应症的抗高血压药物如果需要其他降压药物（利尿剂/ACEI/ARB/BB/CCB,大部分采用噻嗪类利尿剂可以考虑ACEI/ARB/BB/CCB或者联合,大部分两药联合（通常是噻嗪类利尿剂和ACEI或ARB或BB或CCB,120,120-139,140-159,160,80,80-89,90-99,100,*由最高BP决定的治疗; 针对有体位性低血压风险的患者开始联合治疗应谨慎;治疗慢性肾病或糖尿病患者的目标血压130/80mmHg,Circulation. 2007;115:2761-2788.,AHA关于在缺血性心脏病预防和治疗中高血压治疗的专家共识,主要推荐总结,2007 ESH/ESC指南血压危险分层,European Heart Journal Advance Access published on June 11, 2007.,其他危险因素或疾病,无其他危险因素,1-2个危险因素,3个危险因素，MS ，OD或糖尿病,确诊的心血管病或肾病,正常,正常高限,高血压1期,高血压2期,高血压3期,血压(mmHg),平均危险,平均危险,低度附加危险,中度附加危险,高度附加危险,低度附加危险,低度附加危险,中度附加危险,中度附加危险,极高附加危险,中度附加危险,高度附加危险,高度附加危险,高度附加危险,极高附加危险,极高附加危险,极高附加危险,极高附加危险,极高附加危险,极高附加危险,2007 ESH/ESC指南关于联合治疗的推荐,European Heart Journal Advance Access published on June 11, 2007.,轻度血压升高低/中度心血管危险传统血压控制目标,选择,明显血压升高高/很高心血管危险更低的血压控制目标,低剂量单药,低剂量两药联合,如果血压未达标,既往药物 用足剂量,换用药物 低剂量,既往联合药物 用足剂量,加用第三个药物 低剂量,如果血压未达标,二三种药物联合 用足剂量,单药 用足剂量,二三种药物联合 用足剂量,2007 ESH/ESC:合理的降压联合治疗方案,European Heart Journal Advance Access published on June 11, 2007.1,利尿剂,受体阻滞剂,ACEI,ARB,受体阻滞剂,钙离子拮抗剂,更合理的降压治疗,合理的血压目标水平 适宜的降压药物 最佳的联合治疗方案 恰当的费用/效益比值,近年来多个大型临床研究均证实： 以CCB 为基础的联合降压方案疗效卓越！,CCB为基础的降压治疗减少心血管病事件 ！CCB为基础的降压治疗优于ARBCCB为基础的降压治疗优于-阻滞剂+利尿剂,Brown M, et al. Lancet 2000;356:36672Poulter NR, et al .2005 ,366(9489):907-13.Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,CCB能明显降低脑卒中和其他心血管事件的发生,CCB为基础的治疗方案可有效控制血压，并降低心血管疾病并发症,Liu L et al.J of Hypertension 2005, 23: 2157-2172Hansson et al .Lancet 1998;351:1755-62,钙拮抗剂联合治疗方案及适应症,CCB + 利尿剂 ISHCCB + -阻滞剂 CHD CCB + ACEI CHD, AS, 肾脏损害 CCB + ARB CHD, AS, 肾脏损害CCB + -阻滞剂 + 利尿剂 重度或急进型高血压CCB + ACEI + 利尿剂 ISH, DMCCB + ARB + 利尿剂 ISH, DMCCB + -阻滞剂 + ACEI CHD,HOT与INSIGHT降压方案比较,HOT研究,INSIGHT研究,第一步,波依定 5mg,波依定 5mg + 小剂量的阻滞剂/ACE抑制剂,波依定 10mg + 大剂量的阻滞剂/ACE抑制剂+ 其他降压药/利尿剂,第二步,第三步,第四步,第五步,*,*,*,* 如果未达到目标舒张压,波依定 10mg + 小剂量的阻滞剂/ACE抑制剂,波依定 10mg + 大剂量的阻滞剂/ACE抑制剂,*,*,30mg 硝苯吡啶控释片,60mg 硝苯吡啶控释片,60 mg 硝苯吡啶控释片+ 50 mg 阿替洛尔+ 其他药物,*,*,*,60mg 硝苯吡啶控释片+ 25mg 阿替洛尔,60 mg 硝苯吡啶控释片+ 50 mg 阿替洛尔,*,*,HOT与INSIGHT不良反应比较,HOT研究中，3.7年随访后，服用波依定的病人为80%； INSIGHT研究中，3年随访后，服用硝苯吡啶控释片的病人为60,HOT:主要心血管事件发生率,0,5,10,15,20,25,30,105,100,95,90,85,80,舒张压降低到83mmHg,% 降低危险性,目标舒张压降低,Hansson et al .Lancet 1998;351:1755-62,0,5,10,15,20,25,主要心血管事件/1000 人*年,目标DBP(mmHg),p=0.005,90,85,80,HOT:目标血压与心血管事件高血压合并糖尿病患者,VALUE: 设计目标血压 (140/90 mmHg)滴定步骤,月0.501234 6 *72,A 10 mg +HCTZ 25 mg,A 5 mg,A 10 mg +HCTZ 12.5 mg,A 10 mg,V 80 mg,V 160 mg,V 160 mg +HCTZ 12.5 mg,V 160 mg +HCTZ 25 mg,氨氯地平治疗方案（A）,V 160 mg +HCTZ 25 mg + 附加治疗,A 10 mg +HCTZ 25 mg + 附加治疗,缬沙坦治疗方案（V）,筛选,随机化,研究终点调整期,从既往药物中洗脱(92%),*从第6-72个月患者每6个月随访一次,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,VALUE: 收缩压,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,缬沙坦 (N= 7649),氨氯地平 (N = 7596),135,140,145,150,155,mmHg,月,(或末次随访),不同时间和治疗组坐位 SBP,基线,1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,0,1.0,2.0,3.0,4.0,1,24,48,mmHg,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,月,(或末次随访),5.0,缬沙坦和氨氯地平两组SBP差,1.0,基线,研究终点,缬沙坦治疗方案,氨氯地平治疗方案,VALUE: 收缩压控制(140mmHg),92%的患者在入选试验时曾接受过降压治疗,22%,22%,57%,63%,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,未控制,控制,未控制,控制,VALUE:根据6个月时血压控制情况的结果分析,致死性/非致死性心血管事件,致死性/非致死性卒中,所有原因的死亡,心肌梗死,心衰住院,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,对照患者*(n = 10755),非对照患者(n = 4490),HR和95% CI,*在第6个月时SBP 140 mmHg,汇总分析,*,*,*,*,*P 0.01.,0.75 (0.670.83),0.55 (0.460.64),0.79 (0.710.88),0.86 (0.731.01),0.64 (0.550.74),危险比,Weber MA et al. Lancet. 2004;363:204749.,致死性/非致死性心血管事件,致死性/非致死性卒中,所有原因的死亡,心肌梗死,心衰住院,缬沙坦治疗,氨氯地平治疗,HR和 95% CI,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,对照患者*(n = 5253),非对照患者(n = 2396),*,*,*,*,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,对照患者*(n = 5502),非对照患者(n = 2094),HR和 95% CI,*,*,*,*,0.76 (0.660.88),0.60 (0.480.74),0.79 (0.690.91),0.83 (0.661.03),0.62 (0.500.77),优势比,0.73 (0.630.85),0.50 (0.390.64),0.79 (0.690.92),0.91 (0.711.17),0.64 (0.520.79),优势比,VALUE:根据6个月时血压控制情况的结果分析,*在第6个月时SBP 140 mmHg,*P 160/90 mmHg由研究者决定,-6,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,120,130,140,150,160,170,Liu L et al.J of Hypertension 2005, 23: 2157-2172,SBP (mmHg),随访期间 (月),142.5,137.3,141.6,138.1,S,R,FEVER：收缩压,平均差异 4mmHg,非洛地平,安慰剂,-6,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,75,80,85,90,95,100,Liu L et al.J of Hypertension 2005, 23: 2157-2172,DBP (mmHg),随访 (月),85.0,82.5,83.9,82.3,FEVER：舒张压,平均差异 2mmHg,S,R,非洛地平,安慰剂,致死和非致死性脑卒中Kaplan-Meier曲线,随访 (月),男性,女性,HR = 0.760, 95% CI: 0.605-0.962, p = 0.02,-24.0%,HR = 0.638, 95% CI: 0.448-0.916, p = 0.01,-36.2%,Liu L et al.J of Hypertension 2005, 23: 2157-2172,1086420,1086420,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60,非洛地平,安慰剂,患者事件比例(%),患者事件比例(%),FEVER: 结论,FEVER 研究显示，在中国的高血压患者中，在给予小剂量 HCTZ (12.5 mg/d)的基础上，加用小剂量钙拮抗剂非洛地平缓 释片(5 mg/d) ，与安慰剂组比较，两组的血压差异为4/2 mmHg，可使主要的终点事件降低，包括脑卒中 (-27%), 心血管 事件 (-27%), CHD (-32%), 总死亡 (-31%), 肿瘤 (-36%),Liu L et al.J of Hypertension 2005, 23: 2157-2172,FEVER: 结论与推论,即使是较小的血压差异（ 4/2 mmHg ）也可使大多数心血管事 件降低，不但是脑卒中，还包括CHD事件 即使危险程度较低,较小的血压差异也可使心血管危险降低. (Syst- Eur, Syst-China, HOPE, PATS, PROGRESS, ALLHAT, SCOPE, LIFE, VALUE, INVEST, EUROPA, ACTION) (FEVER 21 CV 事 件/1000 py ,其他试验 25-50 CV 事件/1000 py ) FEVER 是第一个在除糖尿病以外的高血压患者中显示更严格控制 血压的治疗益处,为指南的制定提供了支持依据.,Liu L et al.J of Hypertension 2005, 23: 2157-2172,不同联合治疗方案比较降压临床试验,名称 例数 对象 方案 完成,ASCOT 19342 高危HT CCB+ACEI vs -blocker +利尿剂 2004 ACCOMPLISH 13000 高危HT ACEI + CCB vs ACEI +利尿剂 2008 OCEAN 20000 高危HT CCB+ARB/ACEI vs CCB+利尿剂 vs CCB+-blocker 2009,SBP 和 DBP的变化,两组平均血压下降幅度的差异为 2.7 /1.9 mmHg,Lancet 2005; 366: 895906,时间（年）,阻滞剂利尿剂,BP(mmHg),180,160,140,120,100,80,60,0,1,2,3,4,5,6,COVERSYL 4到8mg 氨氯地平,对新发糖尿病的影响,Lancet 2005; 366: 895906,基于阿替洛尔的治疗方案基于氨氯地平的治疗方案,危险的病例数基于氨氯地平的治疗方案(567个事件)基于阿替洛尔的治疗方案(799个事件),时间（年）