安博维与胰岛素抵抗杨文英教授05525

ARB与胰岛素抵抗,中日友好医院内分泌科 杨文英,目录,代谢综合征和胰岛素抵抗ACEI / ARB 抗糖尿病机制PPARr与安博维基础研究总结,代谢综合征和胰岛素抵抗,代谢综合征WHO定义（1999）糖耐量或空腹血糖异常(IGT / IFG)或糖尿病胰岛素抵抗（由高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定的葡萄糖利用率低于下位1/4位点） 还包括以下2个及以上表现：高血压 149/90mmHg高甘油三酯 1.7mmol , 150mg/dL 和/或 低HDL-C 男性： 0.9 女性： 0.85 和/或 BMI 30kg/m2微量白蛋白尿 尿白蛋白排泄率20g/min或 白蛋白/肌酐比值30mg/g,代谢综合征和胰岛素抵抗,代谢综合征 NCEP-ATP III 定义（2002）符合以下3个或3个以上：中心性肥胖： 男性腰围102cm,女性腰围88cm高甘油三酯： 150mg/dL （1.69mmol/L)低 HDL-C: 男性： 40 mg/ dL（1.04mmol/L) 女性： 50 mg/ dL(1.29mmol/L)空腹血糖： 110mg/dL (6.1mmol/L)高血压： 130/85 mmHg,代谢综合征和胰岛素抵抗,中国成人代谢综合征定义（2004）以下5项具备3项：男性腰围 85 cm 女性腰围 80 cm血压：SBP130mmHg 和/或 DBP85 mmHg血清甘油三酯： 150mg/dL 高密度脂蛋白胆固醇： 40 mg/ dL空腹血糖： 110mg/dL,代谢综合征和胰岛素抵抗,代谢综合征,肥胖 胰岛素抵抗 血脂异常 高血压,据统计全球工业化国家的患病率高达15-25%,使心血管疾病死亡率增加 2-3 倍使发展为II型糖尿病危险性增加 5-9 倍,Expert Opin .Investig.Drugs 2004 13(3):215-228,代谢综合征和胰岛素抵抗,血管紧张素原,白细胞介素6,纤溶酶原激活物抑制剂-1,游离脂肪酸,瘦素,肿瘤坏死因子a,脂联素,胰岛素敏感,胰岛素抵抗,血管炎症,内皮功能不良,脂肪细胞,抑制 肾素-血管紧张素 系统 防止糖尿病,HOPE (Heart OutcomesPrevention Evaluation): 在心血管高危病人中，雷米普利组较安慰剂组，新发糖尿病减少32%,LIFE (Losartan intervention for EndpointReduction in Hypertension): 在高血压伴左室肥厚病人中，氯沙坦组较阿替洛尔组，新发糖尿病减少25%,CHARM (Candesartan in HeartFailure: Assessment ofReduction in Mortality andMorbidity): 在心衰病人中，坎地沙坦组新发糖尿病减少40%,VALUE (Valsartan AntihypertensiveLong-Term Use Evaluation): 在高血压病人中，缬沙坦组较氨氯地平组，新发糖尿病减少23%,血管紧张素 II 胰岛素信号 胰岛血流氧化应激交感活性脂肪合成,ACEI,ARB,激活缓激肽一氧化氮途径,激活PPAR,J of hypertens 2004;22:1-9,ACEI / ARB 抗糖尿病机制,基础研究：PPARg 过氧化物酶增殖体活化受体, 葡萄糖摄取逆转代谢综合征,脂肪细胞炎症因子 抗炎症因子,胰腺B细胞保护,血管 动脉硬化 血压,肾脏 蛋白尿,眼 新血管形成,核受体PPARs,基础研究：PPARg 激动剂被批准用于治疗2型糖尿病,高密度脂蛋白,PioglitazoneActos(Lilly/Takeda),Rosiglitazone(Avandia - GSK),O,脂肪酸 甘油三酯,胰岛素敏感,安博维（厄贝沙坦）：新型的AT1受体阻断剂,安博维的分子结构：,厄贝沙坦激活 PPAR-g 体外实验,Benson SC et al. Hypertens 2004; 43: 993-1002,Fold Activation,AP2,CD36,Tel Irb Can Val Olm Epro Los Exp,Tel Irb Can Val Olm Epro Los Exp,0,1,2,3,4,0,1,2,3,4,5,AP2,CD36是两个PPARr的表达基因，能够体现对PPARr激活程度,厄贝沙坦激活 PPAR-g 体外实验,% of Mix-treated cells,aP2-mRNA Expression,mmol/L,Pioglitazone,Eprosartan,Losartan,Irbesartan,Telmisartan,Schupp M et al. Circ; 109: 2052-2057,实验结果,ARB显示了对PPARr有激活作用厄贝沙坦（安博维）和替米沙坦显示了很强的PPARr的激活作用小剂量的厄贝沙坦就能显示出很强的PPARr的激活作用；而氯沙坦在只有在大剂量才显示对PPARr有一定的激活作用厄贝沙坦（安博维）在体外实验中显示了很强的PPARr激活作用，基本与TZD类相同,厄贝沙坦改善糖尿病病人代谢参数,0,20,10,30,Change from baseline (mg/dL),血糖(基线149.8mg/dL),甘油三酯(基线202.3mg/dL),Bramlage P et al. Curr Med Res Opin 2004; 20:1625 - 1631,16600个伴有高血压糖尿病病人，用厄贝沙坦治疗3个月,25.5mg/dL,22.8mg/dL,厄贝沙坦改善糖尿病病人代谢参数,0,10,20,Change from baseline (mg/dL),胆固醇(基线232mg/dL),LDL(基线147mg/dL),Bramlage P et al. Curr Med Res Opin 2004; 20:1625 - 1631,16600个伴有高血压糖尿病病人，用厄贝沙坦治疗3个月,12.4.mg/dL,12.1mg/dL,厄贝沙坦改善代谢综合征病人的炎症因子,results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study. Circulation 2005; 111: 343-348.,厄贝沙坦150mg(n=14)抗氧化脂肪酸300mg/dL（n=15)厄抗（n=15)安慰剂（n=15),实验设计：59个代谢综合征病人随机分成四组治疗4个星期（n=59）,厄贝沙坦降低IL-6浓度,results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study. Circulation 2005; 111: 343-348.,59个病人随机分成四组治疗4个星期,* p0.01* p0.001,厄贝沙坦减少PAI-1浓度,59个病人随机分成四组治疗4个星期,results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study. Circulation 2005; 111: 343-348.,* p0.01* p0.001,实验结论,和安慰剂相比：厄贝沙坦，抗氧化脂肪酸，厄抗三组治疗4星期后分别降低IL-6水平25，15，40（P0.001)厄贝沙坦，抗氧化脂肪酸，厄抗三组治疗4星期后分别降低PAI-1水平19，14，27（P0.001)厄贝沙坦能够很好降低代谢综合征各种危险因素中的炎症因子。,厄贝沙坦改善胰岛素抵抗、降低血糖和胰岛素水平,results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study. Circulation 2005; 111: 343-348.,厄贝沙坦,激活,阻滞,PPARg路径,血管紧张素路径,胰岛素抵抗,细胞炎症,细胞增殖,脂代谢异常,高血压,氧化应激,动脉粥样硬化,J of hypertension 2004;22:1-