制药工程 专业英语 Unit 25ppt课件.ppt

TheprofessionalEnglishofpharmaceuticalengineering WangXinliangEastChinaUniversityofScienceandTechnology Words physicochemicalpharmacologicalantidoteantimetaboliteantiulcerleuk a emias leucemias arthritispoliomyelitisinvivo invitromalignantcondescensionserendipityparadigmfreeenergy enthalpy entropyretrospectiverepositorycircumspectregressionanalysisCADD Computer AidedDrugDesignSAR structure activityrelationshipmorbidity mortality a 物理化学的 物化的a 药理学的n 解毒剂n 抗代谢物 药 n 抗胃溃疡的n 白血病n 关节炎n 脊髓灰质炎 小儿麻痹症在体内 体外a 恶性的 有害的 n 怀恶意的人n 谦虚 屈尊 傲慢态度n 意外发现 偶然发现n 范例n 自由能 焓 熵a 回顾性的 怀旧的 n 回顾展n 储藏室 知识库 智囊团a 周到的 慎重的回归分析计算机辅助药物设计构效关系n 发病率 致病率 死亡率 死亡数 目前的药物设计与其说是富有成绩 成效 不如说是充满希望的 这意味着在最广泛意义上运用过去所认知的生物活性与物化特性之间的关系 并且希望可以预测还未合成出来的化合物在药理学的成功 Drugdesigntodayismoreofahopethananachievement Itmeanstheapplicationofpreviouslyrecognizedcorrelationsofbiologicalactivitywithphysicochemicalcharacteristicsinthebroadestsense inthehopethatthepharmacologicalsuccessofanotyetsynthesizedcompoundcanbepredicted 但目前所使用的药物很少是完全按照这种方法被发现出来 胆碱酯酶抑制剂解毒剂 吡啶肟甲基碘化物 抗胃溃疡药 西咪替丁 以及对抗白血病有活性的一些抗代谢药都是这样的例子 Fewdrugsinusetodaywerediscoveredentirelyinthisway Thecholinesteraseinhibitorantidotepyridinealdoximemethiodide theantiulcerdrugCimetidine andsomeantimetabolitesactiveagainstleukemiasareexamples 这种方法的主要难点在于 可得的且非常复杂的预测药物作用机制的方法既不能预测其毒性和副作用 也无法有助于预料在体内药物的传输特性和代谢途径 当然 在体外产生成功治疗疗效的药物或药剂学上的细胞效应 这些都同样重要 Oneoftheprincipaldifficultiesinthisapproachisthattheavailable andverysophisticated methodsforpredictingdrugactioncannotforetelltoxicityandsideeffects nordotheyhelpinanticipatingthetransportcharacteristicsormetabolicfateofthedruginvivo Theseare ofcourse asimportantinproducingatherapeuticallysuccessfuldruginvitroorcellulareffectofthepharmacy 由于对一种疾病 有关 的生物学或生物化学 方面的知识 基本上无知 我们最好的努力也常常遭受挫折 于是 我们就倾向于刘易斯 托马斯在他的系列精辟文章之一中 所称谓的 不彻底的技术 即由于不能理解疾病的基本致病因素所采用的复杂而昂贵的疾病治疗方法 Veryoftenourbesteffortsarefrustratedbybasicignoranceofthebiologyorbiochemistryunderlyingadisease andwearereducedtowhatLewisThomas inoneofhisincisiveessays calls halfwaytechnology inreferencetothecomplexandcostlymanagementofdiseaseswhosebasiccausesarenotunderstood 而与大多数细菌性传染疾病以及甚至像脊髓灰质炎类某些病毒性疾病的治疗方案的简单性形成鲜明对照的是 对风湿性关节炎 大多数恶性肿瘤和全部精神类疾病的治疗都可归为此类 Thetreatmentofrheumatoidarthritis mostmalignanttumors andallmentaldiseasesfallsintothiscategory andcontrastsglaringlywiththesimplicityofdealingwithmostinfectiousdiseasesofbacterialoriginandevensomeviraldiseaseslikepoliomyelitis 虽然一些临床药用化学家和分子药物学家一直带着一些谦虚态度和难以隐忍的急躁情绪努力从事合理的药物设计 但缓慢却有前途的发展仍不断带来希望 在该领域的进展比将生物和物理化学运用到人类和动物病理学 所取得的进展 快得多 计算机辅助三维药物设计的蓬勃发展有希望产生真正合理药物设计的纪元 时代 Althoughsomepracticingmedicinalchemistsandmolecularpharmacologistsstillregardeffortsatrationaldrugdesignwithsomecondescensionandill concealedimpatience aslowrapidbutpromisingdevelopmentgivesrenewedhopethatprogressinthisareawillnotbelessthanintheapplicationofbiologyandphysicalchemistrytohumanandanimalpathology Theexplosivedevelopmentofcomputer aideddrugdesigninthreedimensionspromisestoleadtotheeraoftruerationaldrugdesign 直到二十世纪六十年代早期 药物设计还是基于长期经验 敏锐的观察力 意外发现 纯粹的运气 和大量艰苦工作的一种直观上的努力 发现一种临床上有效的药物的概率并不高 据估计为了生产一个具有实用 价值 的药物需要合成3000 5000个化合物 Untiltheearly1960s drugdesignwasanintuitiveendeavorbasedonlongexperience keenobservation serendipity sheerluck andalotofhardwork Theprobabilitiesoffindingaclinicallyusefuldrugwerenotgood itwasestimatedthatanywherefrom3000to5000compoundsweresynthesizedinordertoproduceonepracticaldrug 随着当今越来越严格的药品安全监管 这个 成功的 比例甚至更小 费用突升 也势必严重延缓新药的上市 药物研发通常所采用的经典方法是分子修饰 设计已确证活性的先导化合物的类似物 其指导原则的范例是 在分子结构中的微小改变导致其生物作用的微小 定量的变化 Withtoday smorestrictdrugsafetyregulations theproportionsareevenworseandthecostsskyrocket retardingtheintroductionofnewdrugstoadangerousextent Theclassicalmethodusuallyappliedindrugdevelopmentwasmolecularmodification thedesignofanaloguesofaprovenactive lead compound Theguidingprinciplewastheparadigmthatminorchangesinamolecularstructureleadtominor quantitativealterationsinitsbiologicaleffects 虽然这在紧密相关的同系物中可能是正确的 但这又取决于 微小变化 的定义 将两个非常小的氢原子加入麦角碱的 8双键上 会消除它们的子宫收缩活性 但吗啡的N CH3取代基用更大的苯乙基官能团替代后 则增加其活性近十倍 Althoughthismaybetrueincloselyrelatedseries itdependsonthedefinitionof minor changes Theadditionoftwoverysmallhydrogenatomstothe 8doublebondofergotalkaloidseliminatestheiruterotonicactivity butreplacementoftheN CH3substituentbythelargephenethylgroupinmorphineincreasestheactivitylessthantenfold 而只将二乙吖嗪的侧链只用一个C原子进行延长竟导致氯丙嗪和现代精神药理学的意外发现 1983年就有了一篇关于经典设计的回顾性评述 ExtensionofthesidechainofdiethazinebyonlyonecarbonatomledtotheserendipitousdiscoveryofChlorpromazineandmodernpsychopharmacology Aretrospectiveaccountofclassicaldrugdesignwasprovidedin1983 从这些随机实例中可以得到两个结论 首先 在构效关系 SAR 研究中 只要其理化性质仍未被探究或其作用的分子基础仍未知 仅仅是有机分子的结构改变是毫无意义的 在有机化学概念中 结构仅仅是知识库 具有药物活性的至关重要的大量参数的载体 Therearetwoconclusionstobedrawnfromtheserandomexamples First amerelystructuralchangeinanorganicmoleculeismeaninglessinstructure activityrelationship SAR studiesaslongasitsphysicochemicalconsequencesremainunewploredandthemolecularbasisofitsactionremainsknown Structure intheorganicchemicalsense isonlyarepository acarrierofnumerousparametersofvitalimportanceofdrugactivity 从上述实例和无数的其他例子所可以得出的第二个结论是 定性新药理作用的发现经常是基于另外的单纯系列药物类似物上的不连续跳跃性 发现的结果 即使采用相当精密的方法 也很难预测 Thesecondconclusiontobedrawnfromtheaboveexamples andinnumerableothers isthatthediscoveryofqualitativelynewpharmacologicaleffectsisoftenadiscontinuousjumpinanotherwisemonotonousseriesofdruganaloguesandishardtopredict evenwithfairlysophisticatedmethods Despitethegreatsuccessoftheclassicalmethodsofdrugdesign theirunpredictabilityandthetremendousamountofwastedeffortexpendedhavenecessitatedthedevelopmentofmorerationalmethodswithamuchhigherpredictivecapability inanefforttoelevatedrugdesignfromanarttoascience 尽管药物设计的经典方法取得了巨大成功 它们的不可预测性和需要付出大量的无效努力使得具有更高预测能力的更合理方法的研发极为需要 并努力使药物设计由艺术提升至科学 Theapproachinvolvingthedesignofanaloguesofanactiveleadcompoundremainsunchanged andtheexpertiseofthemedicinalchemistisasmuchindemandasever however theintuitiveprocessofselectingstructuralmodificationsforsynthesisbecomescircumspectinthisapproach andmodelsbasedonmultipleregressionanalysisandpatternrecognitionmethods usingverypowerfulcomputertechniques areemployedasaids 尽管涉及活性先导化合物的类似物的设计方法仍未改变 且药物化学家需要的专业知识仍象以前那样多 但在该方法中直观选择待合成的结构修饰的过程变得周到全面了 采用非常强大的计算机技术的基于多元回归分析的模型及模式识别方法也被应用作辅助工具 Itisobviouslymuchfasterandcheapertocalculatetherequiredpropertiesofnovelcompoundsfromalargepoolofdataontheiranaloguesthantosynthesizeandscreenallsuchnew compoundsintheclassicalfashion Onlypromisingcandidatesareinvestigatedexperimentally 从大量新化合物的类似物的数据库中计算其所需的性质 比采用经典方式合成并筛选所有这些新化合物 显然要既快又便宜得多 只有有希望的候选化合物通过实验才彻底研究 Theresultsgainedthiswayareincorporatedintothedatabase expandingandstrengtheningthetheoreticalsearch Eventually sufficientmaterialaccumulatestoaidinmakingaconfidentdecisionaboutwhetherthe bes