药物申报资料撰写的格式与内容PPT课件.ppt

1 药品技术评价讲习班药物申报资料撰写的格式与内容 药品审评中心2007年6月 2 目录 申报资料基本要求中药主要研究结果综述的撰写要求中药药学研究资料的撰写要求中药药理毒理研究资料的撰写要求中药临床研究资料的撰写要求化学药物立题目的和依据的撰写要求化学药物主要研究结果综述的撰写要求化学药物药学研究资料的撰写要求化学药物药理毒理研究资料的撰写要求化学药物临床研究资料的撰写要求 3 申报资料的基本要求 4 主要内容 前言申报资料的基本构成管理信息和上市承诺主要研究结果总结和评价专业综述资料专业研究资料申报资料撰写的基本要求真实性规范性系统性 申请表证明性文件 质量标准说明书 5 申报资料是申请人为了注册申请提供的文件 用以证明注册申请的合法性和合理性 包括 技术性文件证明性文件 6 审评者对申报资料的考察 7 申请目的上市承诺 药学研究资料综述 药理毒理研究资料综述 临床试验资料综述 药学研究资料 药理毒理研究资料 临床试验资料 综合综述 专业综述 试验资料 8 管理信息与上市承诺 正确认识填写申请表的重要性申请表是表明申请目的的最重要文件其他申报资料都是对申请表中申请事项的说明或证明 9 管理信息与上市承诺 质量标准与说明书与申请目的相呼应是所有研究结果的最终体现是对药品质量和安全有效性的承诺是上市后监督管理的主要依据 10 药学研究资料综述 药理毒理研究资料综述 临床试验资料综述 药学研究资料 药理毒理研究资料 临床试验资料 综合综述 结果是否支持申请目的 结果是否支持上市承诺 11 药学研究资料综述 药理毒理研究资料综述 临床试验资料综述 药学研究资料 药理毒理研究资料 临床试验资料 专业综述 围绕本专业研究目的 综合各项研究项目 摘要重要研究数据 综合各研究重要结果 形成专业结论 12 药学研究资料综述 药理毒理研究资料综述 临床试验资料综述 药学研究资料 药理毒理研究资料 临床试验资料 试验资料 质量可控性 非临床安全性和有效性 临床安全性和有效性 13 申报资料撰写的基本要求 真实反映研究过程和结果系统说明研究目的和依据规范格式和内容表达方式基于研究 反映过程和结果 真实性易于审评 统一格式和内容 规范性支持注册 围绕申请目的 系统性 14 真实性 真实性研究的真实性申报资料的真实性申报资料真实性问题1 未充分表达 细节说明不够2 逻辑 常识 虚假痕迹3 不能证明真实性 不能溯源 15 系统性 围绕申请目的研究系统性 申报资料系统性常见问题1 项目设计缺陷2 研究内容缺陷3 申报资料不充分4 资料衔接间矛盾 16 规范性 内容格式用语引用文献 17 结语 申报资料是交流的桥梁申报资料来源于原始资料 不同于原始资料研究和撰写资料同等重要好的申报资料不仅须具有真实 准确 规范的特点 还应体现研究的目的性和系统性 18 申请目的上市承诺 药学研究资料综述 药理毒理研究资料综述 临床试验资料综述 药学研究资料 药理毒理研究资料 临床试验资料 综合综述 专业综述 试验资料 回顾 19 化学药物主要研究结果综述的撰写要求 20 一 如何认识二 如何撰写 21 一 如何认识本综述 全面反映所进行的研究工作主要研究结果的有机整合 综合分析 评价情况对安全 有效 质量可控性 效益和风险的科学评估支持注册申请的重要技术资料 22 桥梁作用 研发 注册申请人 评价者报临床 报生产 23 主要研究结果综述的特性 全面概括阶段临床 生产 补充申请 再注册特异新药 仿制药主线 24 撰写现状 数据是否真实可靠形式单一 简单堆积 缺乏科学性 全面性 关联性 缺乏整体的综合评价 对利弊的风险评估 缺乏针对性重点不突出 立题问题 研发思路 结果解释支撑作用较弱 25 二 如何撰写 26 1 基本原则2 撰写格式3 撰写内容 27 1 基本原则 全面 重点 区别 合理的认识科学 真实 准确 规范的反映总结各方面的主要研究结果 强化分析及评价综合评价安全有效性 质量可控性权衡利益 风险阐述立题合理性 28 2 撰写格式 品种基本情况药学主要研究结果及评价药理毒理主要研究结果及评价临床试验主要结果及评价综合分析及评价总结各部分研究结果基础上 结合立题目的与依据 对产品的安全性 有效性 和质量可控性进行全面的综合评价 29 撰写内容 品种基本情况药品名称制剂的剂型 规格复方制剂的组成拟申请的适应症及用法用量药理作用及机制该品种在国内外上市的情况药品注册分类临床试验的批号及批准时间 报生产品种 豁免事项及依据 免临床试验报产品种 研究项目的管理和研究质量情况 30 撰写内容 药学主要研究结果及评价原料药 简述制备工艺 结构确证 质量研究及质量标准制定 稳定性考察等方面的研究结果 并对结果进行分析评价制剂 简述剂型选择 处方及制备工艺 质量研究及质量标准制订 稳定性考察等方面的研究 并对结果进行分析与评价 31 撰写内容 药学研究的综合分析及评价试验方法的科学性试验过程的规范性试验数据准确性试验结果真实性试验结果与相关文献相比较各项研究结果的相互关联临床试验样品与生产上市产品质量可控性及一致性分析 32 药学研究 关注各项研究结果的相关性 33 药理毒理主要研究结果及评价 总体考虑 全面总结主要研究结果并进行初步分析评价 34 具体内容根据品种的注册分类及特点 简述各项药理毒理研究结果及文献报道 并进行初步分析及评价项目包括 主要药效学 一般药理学 急性毒性 长期毒性 特殊安全性 过敏性 溶血性 局部刺激性等 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 非临床药代动力学 毒代动力学等 如未进行某项研究应阐明依据及原因 药理毒理研究 35 药理毒理研究 综合评价包括试验结果与相关文献的比较各项药理毒理研究结果之间的相关性 36 药理毒理研究 有效性分析药物可能的作用靶点和机制药物在动物模型中的治疗特点 起效和维持时间 活性强度 量效关系有效剂量等 与现有药物相比的优势与不足 37 药理毒理研究 安全性分析药物在实验动物中的毒性靶器官或靶组织 毒性反应的性质 程度和可恢复性确定无毒性反应剂量及安全范围与现有药物相比的优势与不足 38 药理毒理研究 药理毒理研究结果是否支持临床试验药理毒理研究和临床试验之间的相关性临床试验中需注意的安全性问题根据动物试验结果预测药物在临床上的安全有效性潜在的优缺点分析非临床有效性和安全性信息总结对立题合理性的进一步阐述 关注点 39 临床试验主要结果及评价 此部分应围绕立题 总结申报药品的临床试验结果及文献结果 并对结果进行分析评价 40 临床试验 具体要求简述临床试验背景简述国内外同品种临床试验结果简述同品种已知的安全有效性特点简述品种临床试验方案及计划的制定 审批情况 知情同意情况简述本品临床试验特别关注的问题 41 临床试验 具体要求列表说明临床试验的种类 期别 项目全面总结临床试验结果有效性分析安全性分析上市的建议 42 临床试验 有效性适应症分析药物的临床治疗特点 起效和维持时间 活性强度 量效关系和有效剂量等 不同人群的特点与现有药物相比的优势和不足 43 临床试验 安全性用药 暴漏情况 剂量 时间 例数等 分析一般不良事件和试验室异常 与治疗相关 不相关 不良事件相关因素分析严重不良事件和重要不良事件不良反应与现有药物相比优势与不足 44 临床试验 临床潜在的优缺点分析临床效益 风险分析临床试验结果与药理毒理研究之间的相关性预测药物上市后应用的安全有效性特点上市后应用须注意的问题 注意事项 临床有效性和安全性信息等总结对立题合理性的进一步阐述 关注点 45 临床试验 关注点试验设计 入选和排除标准 对照药选择 给药剂量和方法 疗效和安全性评价 统计分析结合国内外已有同类品种的信息 整体分析 比较 评价品种的有效性和安全性特点临床试验的质量控制临床试验期间进行的药学 药理毒理研究变更情况 新结果的影响各项研究结果的相互关联 相互支持 46 综合评价及分析 总结三部分结果关注各部分研究结果的相互关联和相互支持在分析结果的基础上对申报药品的安全性 有效性 质量可靠性进行全面评价对研究工作的科学性 规范性 和完整性评价 47 综合评价及分析 对异常结果的合理分析说明结果是否支持立题目的存在问题全面分析上市后的效益 风险准备的风险应急方案 48 化学药物药学研究资料的撰写要求 49 主要内容 第一部分概述第二部分药学研究资料 撰写的基本原则第三部分药学研究资料 撰写要求的考虑第四部分结语 50 第一部分概述 一 药学研究资料在注册中的地位和作用药学研究资料 注册申请人为了获得药品的生产许可 对药物研发中药学研究的试验内容和结果的叙述 总结和自我评价制备工艺研究资料结构确证研究资料质量研究资料稳定性研究资料包装材料和容器选择依据 注册申请人的义务 药学研究资料 51 药学研究资料 药品管理机构评价拟上市药品安全 有效 质量可控 能否批准临床 生产的关键文件之一药学研究的本质 对药物的质量控制临床 质量可控的样品 提供药物的基本信息生产 工业化生产工艺 生产合格药品 药品管理机构履行职责的要求 52 二 药学研究资料撰写的现状分析 参考依据 药品注册管理办法 1份综述 8份药学各部分研究资料指导原则 药学研究资料综述格式和内容 现状分析 试验方法和数据的罗列药学研究资料的真实性 直接影响到药品注册的质量和效率 53 第二部分药学研究资料撰写的基本原则 按照相关要求整理申报资料提供完整的研究内容及结果实验方法 实验数据和结果证明工艺 方法合理可行的研究内容 54 第二部分药学研究资料撰写的基本原则 提供的研究内容及结果真实可信做什么 写什么 提供什么 一图多用 实验时间前后矛盾 叙述与评价的结合 充分体现每项实验的研究目的体现药物研发的系统性 整体性 撰写真实 准确 规范的药学申报资料 55 第三部分药学研究资料撰写要求的考虑 一 制备工艺研究质量控制模式变迁终点控制过程控制质量源于设计 对质量控制模式的变迁 使我们认识到制备工艺研究的重要性 56 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 提供剂型的选择依据证明处方组成合理阐明可满足工业化大生产的要求建立产品质量的过程控制体系 57 制剂处方工艺 1 参考格式研制背景处方组成详细的制备工艺生产工艺流程图剂型选择依据处方及工艺研究原辅料信息参考文献试验图谱 58 制剂处方工艺 2 具体内容研制背景国内外同类品种的上市情况剂型 规格 临床信息等 品种立题处方组成明确各辅料在处方中名称 用量 作用 59 制剂处方工艺 60 制剂处方工艺 详细的制备工艺例 胶囊剂 原辅料粉碎 过筛 称量 混合 制粒 灌装 包装等 应明确参数范围绘制生产工艺流程图 61 制剂处方工艺 剂型的选择依据重点考虑因素 药物的理化性质和生物学性质临床治疗的需要临床用药的顺应性其他因素 工业化生产的可行性 难易性 生产成本等 综合以上因素 阐明剂型选择依据 62 制剂处方工艺 处方及工艺研究处方组成研究提供各辅料种类 用量和理性依据试验的设计 均匀设计 正交试验等考察指标片剂 外观 硬度 脆碎度 溶出度等考察结果 列表比较辅料与主药之间的相容性试验处方组成的验证试验 高温 高湿 光照 低温冻融 配伍试验 63 制剂处方工艺 处方及工艺研究生产工艺研究 1 工艺选择依据基于原辅料性质 工艺的可行性等 2 工艺验证 关键步骤 关键工艺参数灭菌条件的确定 温度 时间等 考察灭菌前后的含量 有关物质 PH值等变化混合工艺参数 混合方式 速度 时间等原辅料基本信息来源 执行标准 批准文号 64 原料药 辅料的来源及质量标准 检验报告书 保证原辅料来源合法 质量符合要求生产批件中明确原料药来源 批准文号和质量标准注射剂中非常用辅料的要求与原料药一致 65 原辅料 列出原辅料基本信息来源 执行标准 批准文号 列表 提供具体证明文件原料药 单独申请制剂的必须提供原料药合法来源的证明文件 原料药的药品批准证明文件 检验报告书 质量标准 生产企业营业执照 许可证 GMP证书 供货协议辅料 来源 质量标准 内控 检验报告 66 制剂处方工艺 3 关注点和常见问题分析处方工艺的稳定性申报的生产工艺与实际的生产工艺应保持一致注射剂灭菌工艺研究的完整性灭菌方法湿热灭菌法过滤除菌法工艺验证 67 制剂处方工艺 重视辅料的质控常规给药途径药典中收载的辅料更改给药途径上市产品中已使用药典中未收载的辅料全新的辅料 68 制剂处方工艺 举例 口服用辅料改注射 提纯 内控标准药典未收载 应与上市产品保持一致食用级别辅料 用量不大 口服制剂没问题SiO2应限制用量PH调节剂 用量少可以对注射剂应慎用常用 少用的应提供依据 69 二 结构确证确证化学结构或者组分的试验资料及文献资料揭示未知结构化合物的结构特征确认所制备的化合物是目标化合物工艺杂质 降解产物 代谢产物结构分析 70 结构确证 1 参考格式基本信息测试样品和对照品信息研究项目和内容综合解析及结论参考文献试验图谱 71 结构确证 2 具体内容测试样品和对照品信息来源 批号 精制方法 纯度及其测定方法等精制方法 对于结晶水 结晶溶剂 晶形研究 要采用和原料药制备工艺中相同的精制方法 工艺条件纯度 一般供试样品纯度大于99 0 研究项目和内容 方法及结果 理化性质 熔点 溶解度 比旋度等结构确证研究内容 基于化合物的结构特点 72 73 结构确证 资料内容提供仪器设备信息仪器型号 分辨率 核磁共振 仪器参数提供测试条件具体测试方法 选择的溶剂等e g NMR 溶剂锋或部分溶剂中的溶剂化水锋对信号的干扰提供测试结果合解析 74 结构确证 综合解析和结论原则每种测试方法仅提供部分信息 除单晶X 射线衍射外原料药制备工艺提供间接的依据对于已有文献的报道 对照品的数据 可作为参考资料内容验证或确定化合物的分子式根据分子式计算不饱和度确定分子中存在的主要官能团和结构单元确定各官能团 结构单元的连接方式对构型 晶型 结晶水 结晶溶剂进行分析 75 结构确证 3 关注点和常见问题分析重视综合解析关注结构特点构型 结晶水 结晶溶剂 晶型样品 对照品信息对照品来源的合法性样品的精致方法 76 三 质量研究质量研究工作的试验资料及文献资料药品标准及起草说明 提供标准品或对照品样品检验报告书 77 质量研究 质量研究工作的试验资料及文献资料制定的质量标准检验项目 检验方法 限度合理可行稳定性研究考察项目的检验方法合理可行为制备工艺的完善提供信息 78 质量研究 1 参考格式研究背景样品 对照品信息研究项目和内容 方法 方法学 结果 结论 参考文献试验图谱 79 质量研究 研究背景国内外同类品种的质控国内外药典收载情况提供仿制药上市药品的质控信息 质量研究的依据样品 对照品的信息样品 批号 三批 对照品来源 纯度等已上市药品 批号 规格 来源 80 质量研究 研究项目和内容质量研究项目确定依据药物的结构特征 理化性质剂型特点制备工艺临床应用特点方法学研究内容专属性 线性 范围 准确度 精密度 检测限 定量限 耐用性和系统适应性等 81 质量研究 资料内容所用仪器设备情况仪器设备的厂商 型号 主要试验参数详细的实验操作方法分析方法的实验原理 e g 滴定的原理操作步骤 供试品和对照溶液的配置过程 方法计算过程 e g 杂质 面积归一化法 自身对照法 82 质量研究 方法学研究资料验证试验操作过程 结果 图谱 统计分析 结论实验结果的报告三批样品的测定结果仿制药 与上市药品的对比研究数据 表 检测方法 限度的评价对实验方法的可行性 结果合理性分析试验图谱样品名称 检测日期 各项参数 测试条件 仪器型号 83 质量研究 药品标准及起草说明 并提供标准品或者对照品提供规范的质量标准项目设置全面检测方法可行制定的限度合理科学 合理控制药品的质量 药品标准是对药品质量的终点控制 84 质量研究 撰写质量标准的要求应当符合中国药典的格式 并使用其术语和计量单位所用试药 试液 缓冲液 滴定液等 应当采用中国药典收载的品种及浓度 有不同的应详细说明标准品和对照品说明其来源 理化常数 纯度 含量及其测定方法和数据 85 质量研究 撰写质量标准起草说明一般要求考虑 明确质量标准的制定依据 评价质量标准项目的全面性 简述药品的命名原则 简述个项目检测方法选择依据 分析各项检测项目方法学研究结果 说明检测方法可行 简述纯度及检测限度范围制定的依据 86 样品检验报告书证明具有生产合格样品的能力及检验能力资料内容申报生产是提供连续三批样品的检验报告申报临床时提供至少一批样品的自检报告 87 检验报告模式 名称批号数量规格送检单位检验目的检验依据请检 报告日期 88 质量研究 3 关注点和常见问题分析质量研究资料真实性的意义质量研究的原始试验图谱应真实可信研究内容的全面性和针对性原料药 e g 氯化物 硫酸盐制剂 葡萄糖输液 检测5 羟甲基糠醛仿制药 关注有关物质研究 口服固体制剂溶出度研究 89 质量研究 检测方法的特异性和互补性原料药 IR法鉴别有关物质 含量测定分别采用不同方法限度确定的合理性和可行性创新药 主要基于药理毒理数据仿制药 与已上市药品比较新杂质 重视仿制药新杂质的研究 90 质量研究 方法学研究规范性有关物质破坏性试验酸 碱 氧化 高温 光 应有一定 合理的降解 关注回收量 分离度分析 峰纯度分析 检测灵敏度分析无菌 微生物限度 方法学研究资料 91 四 稳定性研究药物稳定性研究的实验资料及文献资料直接接触药品包装材料和容器的选择依据及质量标准 92 药物稳定性研究的实验资料及文献资料有效期储藏条件包装材料 容器 93 稳定性研究 1 参考格式基本信息考察项目 检测方法和限度 研究内容研究结论实验图谱 94 稳定性研究 2 具体内容基本信息样品名称 规格 剂型 批号 生产者 生产日期 实验开始时间样品的规模研究内容影响因素试验 加速试验 长期试验 仪器设备情况 主要仪器的设备型号 参数等实验条件 温度 光照强度等样品包装 包装材料 容器等详细的实验操作 操作过程 方法试验数据和结果 列表提供 95 稳