脑胶质瘤的规范化化疗.ppt

脑胶质瘤的规范化化疗 胶质瘤的化疗开始于70年代末期 亚硝基脲类单药 或联合方案 PCV 为主 2005年EORTC NCIC前瞻性随机对照临床研究结果及几项Meta分析证实 化疗可以延长恶性脑胶质瘤患者的生存期 目前 化疗主要用于新诊断恶性脑胶质瘤的术后辅助 复发脑胶质瘤的挽救治疗 并尝试用于新诊断低级别胶质瘤的术后辅助治疗 氮芥应用于淋巴瘤4 40年代 50年代 70年代 顺铂 阿霉素等应用 化疗从姑息向根治性过度形成肿瘤内科学氨喋呤等用于血液肿瘤 儿童急淋短暂缓解 80年代 90年代 化疗药物发展里程21世纪 分子靶点类药物生物反应调节剂 辅助治疗 超大剂量化疗 造血细胞支持辅助和新辅助化疗概念形成 一 高级别 恶性 胶质瘤的化疗 二 低级别胶质瘤的化疗 三 复发恶性胶质瘤的化疗 四 分子靶向药物治疗 五 病例报告 Meta analysesofChemotherapyTrials 1 FineHA etal Cancer 1993 71 2585 2597 2 StewartLA Lancet 2002 359 1011 1018 3 SpiegelBM etal CNSDrugs 2007 21 775 787 TMZtreatmentgrouponly 首次在前瞻性随机对照研究中证实了化疗能够延长新诊断GBM的生存时间 2yearsurvival Unmeth RTUnmeth RT TMZMeth RTMeth RT TMZ 2 13 8 22 7 46 0 但MGMT启动子缺乏甲基化的患者未能从TMZ化疗中获益 P 0 06 半数以上的胶质瘤MGMT表达阳性 准确认识MGMT表达与化疗 MGMT表达检测 启动子甲基化 mRNA 蛋白 酶活性 MGMT阳性表达意义 对甲基化类耐药 MGMT阴性表达的意义 对甲基化类可能不耐药 MGMTModulation MGMTdepletionstrategies Protractedtemozolomidedosing 1 Metronomictherapy 2 MGMTpseudosubstratedepletionstrategies O6 benzylguanine O6BG PhaseItrialofO6BGplustemozolomide O6BGdepletedtumorDNArepairproteinAGTactivityat48hours 3 CurrentphaseIItrialofO6BG BCNUwafer resultspending 4 1 WickA etal JClinOncol 2007 25 3357 3361 2 SulJ etal 2007ASCO Abstract2031 3 QuinnJA etal JClinOncol 2005 23 7178 7187 4 QuinnJA etal 2007ASCO Abstract2036 EnhancedMGMTdepletionwithalternativetemozolomidedosingregimens A TMZ 75 175mg m2 d 7dayson 7daysoff BTMZ 85 125mg m2 d21dayson 7daysoff TolcherAW etal BrJCancer88 1004 1011 2003 TemozolomideandMGMTDepletion AlternativedosingSchedules HegiMe etal JClinOncol 2008 26 4189 4199 TemozolomideandMGMTDepletion AlternativedosingSchedules continue HegiMe etal JClinOncol 2008 26 4189 4199 PhaseIIIRTOG0525 ConventionalTMZvsDose IntensiveTMZinNewGBM RTOGSummaries Availableat AccessedNovember10 2008 N Alleligible 1120 Randomized 833 Arm1 411 Arm2 422 MGMTMethylated 245 MGMTUn Methylated 517 MGMT MArm1 122 MGMT MArm2 123 MGMT UMArm1 254 MGMT UMArm2 263 OS m 16 017 718 916 823 216 023 521 916 615 4 PFS m 7 58 27 58 810 57 88 811 77 18 2 RTOG0525 OSandPFS GilbertMR etal JClinOncol 2011 29 suppl Abstract2006 Stuppetal MedianOSMGMT M23 4mvs MGMT UM12 6m Approx30 patientswithMGMTmethylatedinbothgroups 组1有1例5级毒性 治疗相关性不良事件 辅助治疗期 TMZ单用 组1 351 组2 369 3 4级不良事件在组2 ddTMZ 更常见 194比120 p 0 0001 大部分是淋巴细胞减少症 105比51 和疲乏 33比12 RTOG0525 结论 替莫唑胺剂量增强辅助化疗与获得批准的替莫唑胺标准方案相比 没有显著改善新诊断GBM患者的OS或PFS 两组的生存率似乎高于原来的EORTC试验 证实了MGMT启动子甲基化状态对OS和PFS的预后价值 MGMT启动子甲基化状态不能预测剂量增强方案的治疗反应 两种方案的耐受性良好 剂量增强方案与标准方案相比 AE更多 主要是淋巴瘤细胞减少症和疲乏 一 高级别 恶性 胶质瘤的化疗 二 低级别胶质瘤的化疗 三 复发恶性胶质瘤的化疗 四 分子靶向药物治疗 五 病例报告 mixedoligoastrocytoma D Histopathologicalfeaturesoflow gradegliomasdiffuseastrocytoma A diffuseastrocytomawithgemistocyticcomponent B oligodendroglioma C 目前如何治疗LGGs仍存在较大争议 手术 最大限度保全神经功能的前提下尽可能彻底切除 肿瘤 放疗 逐渐被肯定 可以在术后早期或待肿瘤进展时实 施 放疗剂量在45 65Gy之间疗效相当 化疗 逐渐引起重视 虽然目前的证据还不十分充分 但在过去10年来化疗已越来越多的用于LGGs的治疗 主要用于复发或具有高危因素的初治LGGs PCV方案 TMZ 已经证实的不利预后因素 EORTC22844 22845 JClinOncol 2002 20 2076 2084 可能的不利预后因素 EORTC22844 22845 JClinOncol 2002 20 2076 2084 RTOG9802 Results 多因素分析显示联合化疗是一个有利预后因素 单纯放疗组有三分之二的患者在疾病进展时接受了化疗 因此该试验实际上是早期和延期化疗的比较 大部分放化联合组的患者出现了严重影响日常生活的治疗相关毒性 而单纯放疗毒性较少 JClinOncol MeetingAbstracts 2008 26 2006 SunYat SenUniversityCancerCenter SunYat SenUniversityCancerCenter 一 高级别 恶性 胶质瘤的化疗 二 低级别胶质瘤的化疗 三 复发胶质瘤的化疗 四 分子靶向药物治疗 五 病例报告 复发恶性胶质瘤的挽救化疗 1 TMZ 2 贝伐单抗单用或联合化疗 CPT 11 BCNU TMZ 3 亚硝脲类 4 PCV方案 PCZ CCNU VCR 5 CPT 11 6 CTX 7 铂类为基础的方案 8 VP 16 复发胶质瘤的化疗研究 单药 复发胶质瘤的化疗研究 续 多数基于 期临床研究结果 方案孰优孰劣 无定论 Probabilityofsurvival BCNUWafersforRecurrentGliomas BCNUwaferssignificantly improvedsurvivalforpatients N 222 withrecurrentmalignantgliomasrequiringreoperation associatedwithBCNU BremH etal Lancet 1995 345 1008 1012 MedianSurvivalBCNU 31weeksPlacebo 23weeks6 MonthSurvivalBCNU 66 1 00 0 90 80 7 0 60 50 40 30 2 0 10 0 Placebo20406080100120140160180200Time weeks 50 greater6 month NoclinicallyrelevantAEs 一 高级别 恶性 胶质瘤的化疗 二 低级别胶质瘤的化疗 三 复发胶质瘤的化疗 四 分子靶向药物治疗 五 病例报告 37 主要的分子靶点抗癌药 乳腺癌非小细胞肺癌肠癌头颈癌非小细胞肺癌肠癌 人化抗体小分子化合物嵌合抗体小分子化合物人化抗体 HER2 neuEGFR TKEGFREGFR TKVEGF 赫赛仃易瑞沙爱比妥TarcevaAvastin TranstuzumabGefitinibCetuximabErlotinibBevacizumab 非霍奇金淋巴 瘤 嵌合抗体 CD 20 B淋巴细 胞 美罗华 Retuximab PDEFR 适应症CMLGIST 结构小分子化合物 主要靶点Bcr Abl c kit 商品名格列卫 名称Imatinib PI 3 KPTEN CancerGenomeAtlasResearchNetwork Nature 2008 E pubaheadofprint Mutation homozygousdeletionin18 Mutation homozygousdeletionin36 Mutationin15 Amplificationin2 EGFRMutation amplificationin45 ERBB2Mutationin8 PDGFRAMETAmplificationAmplificationin13 in4 RTK RAS PI 3 Ksignalingalteredin88 Proliferationsurvival translation NF1 RASMutationin2 AKT FOXOMutationin1 p53signaling alteredin87 Homozygousdeletion mutationin49 Amplificationin14 deletionin35 CDKN2A ARF MDM2 MDM4 TP53Mutation homozygous Activatedoncogenes Amplificationin7 Apoptosis Senescence RBsignalingalteredin78 Homozygousdeletion mutationin52 Homozygousdeletionin47 Homozygousdeletionin2 Amplificationin18 Amplification in2 Amplification in1 Homozygousdeletion mutationin11 CDKN2A P16 INK4a CDKN2B CDKN2C CDK4 CCND2 CDK6 RB1G1 Sprogression a b c FrequentGeneticAlterationsinGBM ResultsofTargetedTherapy RTK imatinib gefitinib erlotinib AEE788 dasatinib XL184 FTItipifarnib Avb3integrinscilengitide Multikinase sorafenib sunitinib SRC dasatinib mTOR temsirolimus sirolimus everolimus PI3K XL765 BEZ235 PKC enzastaurine tamoxifen VEGF R PTK AEE788 pazopanib bevacizumab AZD2171 aflibercept CT 322 Vredenburgh J J etal JClinOncol 25 4722 47292007 标准TMZ RT方案失败后CPT 11 Bevacizumab治疗ExampleofImagingResponseORR63 6m PFS 30 级 和56 级 MST 40w 8 32出现血栓退组 无出血性事件 VredenburghJetal ClinCaRes13 1253 2007 AVAGLIO 贝伐珠单抗用于GBM一线治疗的III期研究 RTOG0825 主要终点 OS PFS 次要终点 1年 2年生存率安全性 健康相关生活质量 替莫唑胺6个周期结束后将继续以贝伐珠单抗单药治疗至疾病进展 PhaseI IIastudyofcilengitideandtemozolomidewithconcomitantradiotherapyfollowedbycilengitideandtemozolomidemaintenancetherapyinpatientswithnewlydiagnosedglioblastoma n 52 cilengitide500mg iv twiceweekly TMZ RT 6m PFS 69 12m PFS 33 mPFS 8m1ys OS 68 2ys OS 35 mOS 16 1m PFSandOS methylation 13 4and23 2m unmethylation 3 4and13 1m StuppRetal JClinOncol 2010Jun1 28 16 2712 8 Patients n BRAINStudy SelectAdverseEventsWithBevacizumabinGBM FriedmanHS etal JClinOncol 2009 27 4733 4740 30 23 5 4 4 3 0 5 3025201510 HTN Hemorrhage bleeding Wound healing ATE Proteinuria VTE Selectadverseevents allgrades inpatientsreceivingbevacizumabalone n 84 35 bevacizumabControlarmChemoradiation temozolomide placebo PatientswithnewlydiagnosedGBM RTOG0825 PhIIIChemoradiation TMZ BevinNewlyDiagnosedPts Double blind placebo controlledphaseIIItrial Studyinitiationplannedforearly2009RandomizationExperimentalarmChemoradiation temozolomide TheRoleofEGFRinGlioblastoma EGFRfrequentlyactivatedinGBMviaoverexpressionoramplification Amplificationseenin 40 andoverexpressionin 60 1 FocalamplificationswithorwithoutEGFRpointmutations EGFRvIIImissingexons2 7mostcommonEGFRmutant ImplicatedinRTresistance EGFRinhibitorsbeingstudiedforGBMtreatment Cetuximab Gefitinib Erlotinib Lapatinib Vandetanib CDX 110anti EGFRvIIIvaccine 1 CancerGenomeAtlasResearchNetwork Nature 2008 455 1061 1068 Nimotuzumab尼妥珠单抗 商品名 泰欣生 泰欣生 是一个针对EGFR的单抗药物 通过与EGFR胞外区域3A表位结合 竞争性抑制配体与EGFR的结合 使受体失去活性 IgG1型单克隆抗体 分子量为150KD 人源化程度高 95 人的成分 激发ADCC和CDC效应抑制肿瘤细胞 比内源性配体亲合力更高 Kd 10 9 尼妥珠单抗治疗儿童和青少年难治和复发性恶性神经胶质瘤的 期临床研究 德国 2007年ASCO 尼妥珠单抗单药 8 7 PR 6 5 SD OS4 4月 2008年ASCO 尼妥珠单抗联合放疗 mPFS177天 mOS292天 尼妥珠单抗联合放疗 化疗 古巴 RamosTC等研究 尼妥珠单抗联合放疗 成人恶性胶质瘤 n 29 尼妥珠单抗200mg 次 周 共6周 MST 22 17月 CancerBiolTher2006 5 375 9 SIOP第39届年会 单药或联合放 化疗 尼妥珠单抗100mg 次 周 共6周 之后每2周1次 28例完成为期9个月的可评估治疗 脑干肿瘤13 HGG11 室鼓膜母细胞瘤3 LGG1 CR11 PR4 SD10 PD3 疾病控制率89 22例存活 OS78 血脑屏障 虽然血脑屏障会妨碍大分子单抗药物向脑部病变部位的传递 但手术 放射线以及肿瘤本身可以影响血脑屏障的完整性 实现泰欣生向脑部病变部位的传递 促使药物被肿瘤有效吸收 免疫显像法检测99mTc标记的泰欣生颅内分布情况显示 原肿瘤部位放射性活性选择性集聚 TaniaCrombetRamos etal CancerBiology Therapy 2006 2004年 欧盟医药管理局 EMEA 人用药物临床前评审中心 美国FDA正式批准尼妥珠单抗治疗神经胶质瘤的孤儿药地位并准予进行临床研究 尼妥珠单抗200mg 次 周 连续用8周后改为每2周1次 MGMT 患者 TMZ5 28d MGMT 患者 TMZ75mg m2 d d1 21 cyclesrepeatedevery28days 尼妥珠单抗联合替莫唑胺治疗复发恶性胶质瘤的多中心 期临床研究 中山大学肿瘤防治中心 恶性胶质瘤的EGFR基因扩增和蛋白过表达常见 理论上是一个十分有希望的治疗靶点 但临床上只有很少数的恶性胶质瘤患者对EGFR拮抗剂治疗有效 需要进一步研究其特定分子遗传学特征 进行个体化治疗 恶性胶质瘤最常见的EGFR突变类型 EGFRvIII HuiK Gan etal JournalofClinicalNeuroscience 2009 16 748 754 MellinghoffIK etal NEnglJMed2005 353 2012 24 联合表达EGFRv 和PTEN与GBM对EGFR TKIs的临床疗效呈显著性正相关 胶质瘤化疗效果还有很大空间可以提高 以分子特征为依据的个体化化疗 新的药物的开发 分子靶向药物 脑胶质瘤化疗的前景 女 63岁 左侧额顶区复发GBM MGMT 既往4次手术 r刀 TMZ5d CPT 11化疗后肿瘤进展 TMZ21d 28d 尼妥珠单抗同期化放疗结束后1月 TMZ21d 28d 尼妥珠单抗化疗2程后 Case1 Case2 女性 45岁 GBM MGMT 既往手术 放疗和TMZ5d辅助化疗结束后14个月肿瘤复发 接受尼妥珠单抗联合TMZ5d方案化疗2程后PR 接受尼妥珠单抗联合TMZ5d方案化疗4程后PR 接受尼妥珠单抗