常用化疗药物分类作用机制和临床应用的注意事项.ppt

常用化疗药物分类作用机制和临床应用的注意事项 一 传统分类 根据来源和作用机制 1 烷化剂 环磷酰胺 氮芥 异环磷酰胺等2 抗代谢类 甲氨蝶呤 阿糖胞苷 氟尿嘧啶等3 植物碱类 长春新碱 紫杉醇 喜树碱等4 抗生素类 丝裂霉素 阿霉素 博来霉素等5 激素类 甲地孕酮 黄体酮等类6 杂类 顺铂 达卡巴嗪 甲基苄肼等 二 化疗药的作用机制分类1 直接破坏DNA 1 烷化剂 有一个或多个活泼的烷基 所含烷基能与细胞的DNA RNA或蛋白质中亲核基团烷化可形成交叉联结或引起脱嘌呤 使DNA链断裂 在下一次复制时 又可使碱基错配 造成DNA结构和功能的损害 2 铂类 类似于双功能烷化剂 铂原子只有顺式才有作用 反式无效 3 DNA嵌合类 放线菌素D 阿霉素 柔红霉素等能插入DNA的双螺旋链 改变DNA的模板性质 抑制DNA聚合酶从而抑制DNA RNA合成 2 间接破坏DNA 1 影响核酸合成 抗代谢药 利用其本身化学结构与体内的核酸代谢物相似 从而竞争同一酶系 影响酶与代谢物间的正常生化反应速率 而减少或取消代谢物的生成 或以 伪 物质身份参与生化反应 生成无生物活性的产物 而阻断某一代谢 致使该合成路径受阻 如 氟尿嘧啶 甲氨蝶呤等 2 产生自由基引起碱基损伤和DNA链断裂 如 博来霉素 丝裂霉素 3 抑制DNA拓扑异构酶 使DNA与酶蛋白结合形成易解离复合物趋于稳定和僵化 从而使DNA链断裂 如 伊立替康 拓扑替康等 3 作用于微管蛋白 主要作用妨碍微管形成或促进分解 从而抑制有丝分裂 如 长春新碱 长春碱等 4 蛋白质合成的抑制剂 利用其本身的化学结构与氨基酸结合 以 伪 物质身份参与生化反应 生成无生物活性的产物 而抑制蛋白质合成 如 嘌呤霉素 三 根据化疗药对细胞增殖周期及各时相不同作用分类细胞周期 DNA合成前期 G1 DNA合成期 S DNA合成后期 G2 有丝分裂期 M 1 细胞周期非特异性药物 CCNSA 对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用 包括 烷化剂 抗生素类和激素类 其特点 呈剂量依赖性 即杀伤肿瘤的疗效和剂量成正比 推荐 大剂量间歇性给药 2 细胞周期特异性药物 CCSA 只对某一时相有杀伤作用的药物 主要杀伤增殖期的细胞 G0期细胞不敏感 包括抗代谢和植物类 其特点 呈时间依赖性 推荐 小剂量持续给药 烷化剂 环磷酰胺 CTX 氮芥衍生物 属细胞周期非特异性药物 在体内经CYP450活化后 产生具有烷化活性的磷酰胺氮芥 发挥其细胞毒作用 适应证 恶性淋巴瘤 急慢性淋巴细胞白血病 卵巢癌 神经母细胞瘤等用法 500 1000mg m2 每周1次X1 2次 休息2 4周重复 注意事项 1 CTX水溶液仅稳定2 3h 现配用 2 大剂量应水化利尿 同时给予美司钠预防出血性膀胱炎 异环磷酰胺 IFO 细胞周期非特异性药物 经肝药酶活化生成异磷酰胺氮芥 发挥其细胞毒作用适应证 软组织肉瘤 骨肉瘤 睾丸肿瘤等用法 1 2 2g m2 NS1000mlivgtt3 4h 连用3 5天q3 4w注意事项 出血性膀胱炎 剂量限制性毒 美司钠与IFO的代谢产物丙烯醛结合 发挥保护尿路作用 美司钠解救总量 天 60 IFO用量 天 分3次 0 4 8hiv 抗代谢类药物 叶酸类似物 竞争性与二氢酸还原酶结合 阻止其还原为四氢叶酸 导致合成所需的还原型叶酸不足 间接影响DNA合成 适应证 急性白血病 绒毛膜癌 乳腺癌等用法 10mg m2 NS3 5mlimq2w20 30mg m2 5 GS500mlivgttqw鞘内注射剂量10 15mg每周1 2次注意事项 1 剂量限制性毒性 骨髓抑制和黏膜炎2 大剂量MTX解救 100倍常规剂量 20mg kg或1 0g 次 CF解救 MTX结束后2 4小时开始 CF6 15mg m2iv imq6hX12次 至MTX6 5 甲氨蝶呤 MTX 5 FU活化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸 FDUMP 与TS和CH2FH4形成不易分离的三联复合物 抑制TS酶 干扰脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸 影响DNA合成 适应证 胃癌 结直肠癌 乳腺癌等用法 Folfox4 L OHP85mg m2ivgttD1 LV200mg m2ivgttD1 2 5 fu400mg m2bolusD1 2600mg m2civ22hD1 2q2wFolfox6 L OHP100mg m2ivgttD1 LV400mg m2ivgttD1 5 fu400mg m2bolusD1 2400 3000mg m2civ46hq2wFolfox7 L OHP130mg m2ivgttD1 LV400mg m2ivgttD1 5 fu2400mg m2civ46hivgttq2wFOLFIRI CPT 11 伊立替康 180mg m2 LV200mg m2ivgttD1 5 fu400mg m2bolusD1 2400 3000mg m2civ46hq2w注意事项 5 FU为周期特异性药物 适合缓慢长时间用药 静脉使用与5 GS配伍 如腹腔化疗用NS 氟尿嘧啶 5 FU 卡培他滨CAP商品名 希罗达本身无细胞毒性 在肝脏和肿瘤组织的一系列酶作用下生成中间体 最后通过胸腺嘧啶磷酸化酶 TP 催化 转化为5 FU后起作用 适应证 晚期乳腺癌 结直肠癌 胃癌等单药 2500mg m2分2次口服X14天q3w联合 1800 2500mg m2分2次口服X14天q3w注意事项 饭后半小时服用 注意腹泻及手足综合征 替吉奥S 1 一种复方制剂 由替加氟 吉美嘧啶 奥替拉西钾按1 0 4 1的摩尔比组成 替加氟是5 Fu的前体药物 吉美嘧啶能够抑制5 FU的代谢酶DPD 二氢嘧啶脱氢酶 的活性从而抑制替加氟分解 增加5 Fu浓度 奥替拉西钾对5 Fu的代谢酶选择性抑制 消化道浓度高于肿瘤和血清 抑制5 FU在消化道的磷酸化 降低5 Fu毒性的作用 适应证 晚期胃癌 头颈部癌 直肠癌 非小细胞肺癌 转移性乳腺癌和胰腺癌等单药 体表面积1 5m260mgbidX28天q6w联合用药 80mg m2 d分早晚两次饭后口服X14 21天q4 5w 吉西他滨GEM 嘧啶类周期特异性抗肿瘤药物作用于G1 S期 进入体内活化后的物质与三磷酸脱氧胞苷竞争 抑制DNA多聚酶从而抑制DNA合成 并抑制核苷酸还原酶 减少细胞内代谢物的降解 具有自我增效作用 适应证 膀胱癌 非小细胞肺癌 胰腺癌等用法 GEM 800 1250mg m2ivgttd1 8q3wGEM 1000mg m2ivgttd1 8 15q4w注意事项 1 一般用盐水溶解 用100ml或250ml的溶液30分钟或40分钟滴完 延长药物滴注时间和增加用药频率可增加药物毒性 2 临床中过敏反应较常见 以皮疹常见 抗生素类 阿霉素ADM ADM嵌入DNA的相邻碱基对 使DNA链裂解 阻碍DNA及RNA的合成 在酶的作用下还原为半醌自由基 与氧反应形成氧自由基 与心脏毒性有关 适应证 急性白血病 恶性淋巴瘤 乳腺癌 肉瘤等单药 50 60mg m2ivq3w联合用药 40 50mg m2ivq3wNS和5 GS配伍均可 推注浓度 1 2mg ml 给药速度5ml min注意事项 1 心脏毒性 化疗前必须心电图检查 总剂量不宜超过450mg 在纵膈和胸腔放疗期间不宜使用 既往接受过纵膈放疗者应减 2 防止外渗 外渗可致组织溃疡 坏死 最好中心静脉给药 应告诉患者尿液可变成红色 表阿霉素 EPI EPI嵌入DNA的相邻碱基对 干扰转录过程 阻止mRNA的形成 抑制DNA及RNA的合成 骨髓抑制和心脏毒性低于ADM 适应证 乳腺癌 恶性淋巴瘤 软组织肉瘤等单药 EPI 60 90mg m2IVq3w联合 EPI 50 60mg m2IVq3wNS和5 GS配伍均可 浓度 2mg ml注意事项 1 心脏毒性 化疗前必须心电图检查 表阿霉素总限量为550 800mg m2 2 防止药物漏出血管外 以免引起组织损害和坏死 植物药类 长春新碱VCR VCR作用靶点为微管 抑制微管蛋白的聚合从而影响纺锤丝微管的形成 使有丝分裂停止于中期 适应证 急性白血病 恶性淋巴瘤 生殖细胞肿瘤等用法VCR 1 4mg m2 总量小于2mg ivq1wNS和5 GS配伍均可 静脉推注注意事项 1 仅用于静脉注射 渗出后可导致局部坏死 防止药物溅入眼睛 使用时要避光 注意观察有无便秘 腹胀等肠梗阻迹象 2 对骨髓抑制和消化道反应较轻 而周围神经系统毒性大 注射局部有刺激作用 不能外漏 VP 16作用于DNA拓扑异构酶 形成药物 酶 DNA稳定的可逆性复合物 阻碍DNA修复 实验发现这复合物可随药物的清除而逆转 使损伤的DNA得到修复 降低了细胞毒作用 适应证 小细胞肺癌 生殖细胞癌 恶性淋巴瘤等用法 60mg m2ivgtt4 5天q3wNS500ml配伍注意事项 1 滴注时间 30min 否则引起低血压 2 不能与GS混合 不稳定 防止外渗 依托泊甙VP 16 伊立替康CPT 11 为DNA拓扑异构酶 抑制剂 与Topo DNA形成的复合物结合 稳定此复合物 使断裂的DNA单链不能重新接合 阻止DNA复制及RNA合成 适应证 晚期大肠癌 肺癌 卵巢癌 胃癌等单药 300 350mg m2ivgttq3w联合用药 180mg m2ivgttq2w60mg m2每周1次 3次q4w静脉滴注30 90分钟注意事项 1 胆碱能综合征 早发性腹泻 多汗 唾液分泌增多视物模糊等 多在24h内出现 给予阿托品0 25mgih2 延迟性腹泻 用药后24h出现 中位时间为用药后第5天 平均持续4天 易蒙停 首剂4mg 后2mgq2h水样便后继续12h 最长用药时间 48h 紫杉醇PTX 特异性地结合到小管的 位上 导致微管聚合成团块和束状使其稳定 抑制微管网的正常重组 亦可诱导肿瘤坏死因子 基因的表达 对G2和M期细胞敏感 适应证 卵巢癌 乳腺癌 肺癌 食道癌 胃癌 子宫内膜癌 膀胱癌 黑色素瘤 前列腺癌等单药 135 200mg m2ivgtt3hq3W联合 135 175mg m2ivgtt3hq3WNS或5 GS500ml配伍注意事项1 必须用玻璃瓶来配 不能用塑料瓶和塑料管 2 为预防过敏反应 用药前12小时和6小口服地塞米松10 20mg 在静脉滴注前30 60分钟口服或肌内注射苯海拉明50mg 静脉注射H2受体拮抗剂西米替丁300mg或雷尼替丁50mg 3 给药期间尤其输注开始的15分钟内应密切观察有无过敏反应 给药期间尤其输注开始的15分钟内应密切观察有无过敏反应 多西紫杉醇TXT 半合成的紫杉碱类药物 其作用机制与紫杉醇相同 稳定微管作用是紫杉醇的2倍 周期特异性药物 将细胞阻断于M期 适应证 抗瘤谱与紫杉醇相同用法 单药75 100mg m2ivgtt1hrq3w联合60 75mg m2ivgtt1hrq3w 周方案 35 45mg m2iivgtt1hr每周1次 3周q4w5 GS或NS配伍 浓度0 3 0 9mg ml注意事项 为了预防液体潴留综合征和过敏反应 应在使用TXT前一天开始口服地塞米松8mg Q12小时 3天 杂类 顺铂DDP 顺细胞周期非特异性药物 为铂的金属络合物 杂类 与DNA链上的碱基作用 改变其正常模板的功能 引起DNA复制障碍 抑制癌细胞分裂 适应证 肺癌 头颈部肿瘤 上消化道肿瘤 卵巢癌等联合用药 60 80mg m2分次使用q3wNS500m配伍2hr滴完注意事项 1 大剂量顺铂 80 120mg m2 此剂量必须正规水化和利尿 以免造成肾毒性 每次给药50mg m2以上也应给予正规水分利尿 2 不良反应主要为消化道反应 肾脏毒性 骨髓抑制及听神经毒性 注意患者有无耳鸣 并及时停药观察 卡铂CBP CBP本品为周期非特异性抗癌药 直接作用于DNA 主要与细胞DNA的链间及链内交联 破坏DNA而抑制肿瘤的生长 适应证 卵巢癌 肺癌 头颈部鳞癌等用法 通常按AUC计算剂量 常用AUC是4 6 通常取5 卡铂 mg AUC mg ml min 肌酐清除率 ml min 25 男性肌酐清除率 ml min 140 年龄 岁 体重 Kg 1 23 血清肌酐 mol L 女性肌酐清除率 ml min 男性肌酐清除率 ml min 0 85注意事项 5 GS内稳定 250 500ml配伍 草酸铂L OHP 奥沙利铂属于新的铂类衍生物 通过产生烷化结合物作用DNA 形成链内和链间交联 从而抑制DNA的合成及复制 适应证 结直肠癌 卵巢癌等用法 130mg m2ivgttq3w80 85mg m2ivgttq2w5 GS500ml配伍滴注2h注意事项 1 不与氯化和物同用 在其输液前后应输葡萄糖溶液 禁止与碱性溶液配伍输注 在配置药液及输注时应避免接触铝制品 2 神经毒性和寒冷有关 应用中严禁用冷水洗漱和进冷食 注意保暖 常见化疗药使用顺序 VCR 长春碱 MTX 甲氨蝶呤 VCR可减低MTX从细胞外流 使细胞内MTX浓度升高 积聚于胞内的时间延长 从而提高其抗肿瘤作用 CF 5 FuCF在体内转变为CH2 FH4 与TS及dUMP形成的三联复合物 从而加强了5 FU作用 IFO 异环磷酰胺 DDP 顺铂 减少IFO的毒性 DDP 顺铂 奥沙利铂 5 FuDDP可导致细胞内合成蛋氨酸增加 相应增加还原型甲酰四氢叶酸和三联复合物 加强5 Fu的作用 MTX 5 Fu序贯性抑制DNA合成 MTX CF对抗MTX的毒性 PTX 紫杉醇 DDP CBP 卡铂 奈达铂 奥沙利铂PTX 5 FUADM 阿