血管靶向药物肺鳞癌优化策略探索.ppt

血管靶向药物肺鳞癌优化策略探索 2014年8月 主要内容 晚期肺鳞癌治疗现状恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性恩度给药方式优化恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察 晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型 12509例NSCLC回顾性分析 鳞癌主要见于男性患者 约占总体NSCLC的30 SakuraiH etal JThoracOncol 2010 5 10 1594 601 KellyK etal JClinOncol 2001 19 13 3210 18 SchillerJH etal NEnglJMed 2002 346 92 98ScagliottiGV etal JClinOncol 2002 20 21 4285 91 FossellaF etal JClinOncol 2003 21 16 3016 24 以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石 尤其晚期肺鳞癌 疗效进入平台期 PFS3 4个月 WCLC2009 TienHoang etal Abstract PD6 4 1 ECOG1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响 非鳞癌包括 腺癌 大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC ScagliottiG etal JThoracOncol 2011 6 1 64 70 三大临床试验共同证明在肺鳞癌领域培美曲塞疗效不如对照组 NCCN自2012年起肺鳞癌明确不推荐培美曲塞 nab 紫杉醇 卡铂 提高晚期肺鳞癌ORR 但PFS和OS没有延长 JClinOncol 2012Jun10 30 17 2055 62 对EGFR野生型的患者 用EGFR TKI 患者会出现迅速进展 MokTetal AnnOncol2008 19 suppl8 Abstract LBA2 中国的荟萃分析肺鳞癌EGFR突变率仅为9 而西方数据低于3 无突变的患者的客观缓解率仅有1 1 吉非替尼卡铂 紫杉醇EGFRM 比值比 95 CI 2 75 1 65 4 60 p 0 0001EGFRM 比值比 95 CI 0 04 0 01 0 27 p 0 0013 总缓解率 n 132 n 129 n 91 n 85 71 2 47 3 1 1 23 5 有突变 无突变 MokTetal AnnOncol2008 19 suppl8 Abstract LBA2 肺鳞癌EGFR TKI治疗存在问题 突变率低鳞癌患者即使EGFR突变 疗效仍差于EGFR突变的肺腺癌患者 大多数肿瘤抗血管生成药物 因为毒性在晚期肺鳞癌的临床试验中都惨遭失败 JClinOncol 2010 28 11 1835 1842 JClinOncol 2004 22 11 2184 91JClinOncol 2012Aug10 30 23 2829 36 JClinOncol 2010Jan1 28 1 49 55 贝伐珠单抗禁用于肺鳞癌 初治NSCLC 比较紫杉醇 卡铂联合或不联合贝伐珠单抗在一项随机II期研究AVF0757g中 有9例患者死于治疗相关毒性 主要原因为大咯血 肺出血 肝衰竭等在贝伐珠单抗治疗患者中有6例发生咯血 其中4例为致命性的该研究中观察到贝伐珠单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联 因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者 JohnsonDH etal JClinOncol 2004 22 11 2184 91 肺鳞癌 贝伐单抗增加致命性出血 JohnsonDH etal JClinOncol 2004 22 11 2184 91 贝伐单抗II期临床 AVF0757g不良反应发生率 索拉非尼禁用于肺鳞癌 研究于2008 2 18宣布提早终止中期分析索拉非尼治疗组鳞癌患者的相关死亡增加 HR1 85 鳞癌 非鳞癌 ScagliottiGV etal JClinOncol 2010 28 11 1835 1842 血管靶向药物在肺鳞癌的应用都是禁区吗 在II期研究 AVF0757g 中 6例出现危及生命的大出血 咯血或呕血 4例为致死性 其中4例为鳞癌 5例在贝伐单抗低剂量组 该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联 因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者 FDA 贝伐单抗禁止用于肺鳞癌治疗 JohnsonDH etal JClinOncol 2004 22 11 2184 91 肺鳞癌的分子学分型 JClinOncol 2013Mar10 31 8 1039 49 OxnardGR etal JClinOncol 2013 31 1097 1104 发病率约占肺癌的30 晚期肺鳞癌标准治疗目前仍是第三代含铂双药方案 疗效进入平台期 晚期肺鳞癌敏感性突变比率低 不推荐常规行EGFR突变和ALK基因检测 无较好的靶向治疗手段 生存率较腺癌低 正致力于寻找驱动基因及靶向治疗药物 大多数抗血管生成药物 索拉非尼和贝伐珠单抗等 由于安全性问题禁用于晚期肺鳞癌的治疗 晚期肺鳞癌仍然存在大量未尽的医疗需求 晚期肺鳞癌一线治疗现状 JThoracOncol 2010 5 10 1594 601 JClinOncol 2002Nov1 20 21 4285 91 NEnglJMed2002 346 92 98 JClinOncol2001 19 3210 3218 JClinOncol2003 21 3016 3024 JClinOncol 2004 22 11 2184 91 JClinOncol 2010 28 11 1835 1842 JClinOncol 2013 31 1097 1104 主要内容 晚期肺鳞癌治疗现状恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性恩度给药方式优化恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察 1997年发现于Folkman实验室 是一种动物体内天然存在的蛋白含有184个氨基酸 分子量为20KD具有强烈抑制血管生成的作用 几乎无毒性2006年 改构后的更稳定更高活性的内皮抑素 恩度 Endostar 成功上市 更安全的抗血管生成药物 内皮抑素 Endostatin NatureBiotechnology 2006 24 2 117 118 NatureBiotechnology 2006 24 2 117 118 Endostar更高活性 Endostatin对多种因子的下调作用 HIF1 VEGF关键触发因素 MMPs 血管芽生和肿瘤转移的关键 VEGFA 关键促血管生成因子 neuropilin1 肿瘤细胞表面的VEGFR EGFR 肺腺癌的驱动基因 FGF R1 鳞状细胞癌的驱动基因 FGF R2 鳞状细胞癌的驱动基因 ExpCellRes 2006Mar10 312 5 594 607 21 ASCO2005 恩度III期临床试验 ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM rh endostatin YH 16 inadvancednon smallcelllungcancer NSCLC patients恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机 双盲 对照 多中心 期临床研究 恩度III期临床试验设计 组长单位 中国医学科学院肿瘤医院内科随机 双盲 安慰剂平行对照 多中心 24家 临床试验初治 复治 2 1 试验组 对照组 2 1 恩度 NP方案显著提高鳞癌患者的ORR P 0 0086 P 0 0067 王金万 孙燕等 中国肺癌杂志2005 8 283 290ThoracicCancer 2013 4 4 440 448 III期临床研究中 试验组鳞癌患者129例 占试验组总患者的40 1 NP 恩度显著延长晚期肺鳞癌TTP 王金万 孙燕等 中国肺癌杂志2005 8 283 290ThoracicCancer 2013 4 4 440 448 25 恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌 期临床研究 开放 大样本 多中心单臂试验 晚期NSCLC FAS集 2717例 临床分期 a 145例 5 34 b 674例 24 81 1898例 69 86 均为不能 不愿手术或放疗患者 联合用药NP 34 06 GP 35 82 DP 16 18 TP 12 40 病理类型鳞癌841 30 95 腺癌1669 61 43 其他207 7 62 主要终点 安全性 OS TTP次要终点 RR CBR ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof NSCLC JCO 2010 28 15 7598 恩度IV期临床研究设计 恩度IV期试验 肺鳞癌一线客观疗效 36 0 83 3 ORR CBR 恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效良好 ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof NSCLC JCO 2010 28 15 7598 ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof NSCLC JCO 2010 28 15 7598 恩度联合化疗在肺鳞癌患者远期生存获益显示出卓越疗效 恩度IV期试验 肺鳞癌一线远期疗效 ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof NSCLC JCO 2010 28 15 7598 841例肺鳞癌患者保持一致的安全性 未发生重度咯血 度的咯血仅为2 73 恩度IV期试验 未增加鳞癌患者咯血发生率 恩度治疗晚期NSCLC的启示 恩度 期临床研究 IV期临床研究临床试验结果互相验证 恩度联合第三代含铂两药化疗能突破单纯化疗瓶颈 能明显提高肺鳞癌患者的RR TTP 延长患者生存 分层分析显示对肺鳞癌保持一致的安全性 令人关注的出血问题 其中鳞癌未见重度咯血报道 度的咯血仅为2 73 恩度为晚期肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择 ThoracicCancer 2013 4 4 440 448 JThoracOncol 2011 6 1104 1109 JClinOncol 2002 20 21 4285 91 恩度治疗晚期肺鳞癌 安全有效 主要内容 晚期肺鳞癌治疗现状恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性恩度给药方式优化恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察 恩度给药方式优化 1 长周期及维持治疗对患者带来生存疗效和获益2 静脉泵持续给药3 目前的剂量是否可以优化 恩度的效应 时间依赖性 恩度对A549细胞在常氧和乏氧培养下生长抑制率的影响 恩度具有明显的效应 时间依赖性 JBiomedBiotechnol2012 2012301931 选择10例肺癌患者 5例为对照 ClinTranslOncol2012Jun 14 6 437 43 恩度的血管正常化作用 肺癌患者 恩度15mg d d1 10 1d 5d 10d 乏氧显像CT灌注成像 乏氧显像CT灌注成像 乏氧显像CT灌注成像 ClinTranslOncol2012Jun 14 6 437 43 恩度血管正常化存在时间窗可能在第5天效果最佳 恩度的治疗时间优化恩度提前使用 5天左右 可以使血管正常化 可能提高联合治疗的疗效 相同剂量的Endostatin泵持续给药的抑瘤效果优于注射给药 KiskerO etal CancerRes 2001 61 20 7669 7674 如何提高患者依从性 实现长期用药 长效制剂静脉泵给药需要解决问题体外稳定性泵与药品相容性血药浓度的一致安全性 有效性 恩度模拟持续给药的稳定性 1 恩度注射剂初步稳定性考察 中国药科大学药物代谢动力学重点实验室2 恩度稳定性研究报告 北大药学院药剂学研究室3 恩度成品不同储存条件稳定性试验 先声麦得津质量技术中心实验室4 恩度不同浓度在室温下的稳定性考察 北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室 四个实验室得出一致的结果 恩度具备体温条件下 7 10天泵内持续给药的稳定性 恩度泵内稳定性总结报告 SIM 85 检测恩度在42 37 和室温下Baxter泵内的稳定性各个温度下 未发现回收率 80 ELISA误差为 20 抗恩度多抗结合表位无明显减少 空间结构未发现明显改变 基于肽图分析的恩度稳定性考察 HPLC肽图分析 4 与37 保存的恩度酶切后的肽段HPLC UV色谱图基本一致 说明37 30d放置恩度注射液稳定 初治晚期肺鳞癌PS评分 0 2有可测量病灶年龄18 75岁性别不限 GP方案 q21d 4 6周期吉西他滨 GEM 1000mg m2d1 8顺铂 DDP 75mg m2分3d给药 GP方案 恩度持续静脉泵注 q21d 4 6周期吉西他滨 GEM 1000mg m2d1 8顺铂 DDP 75mg m2分3d给药NS250ml 恩度15mg d1 d9 持续静脉泵注 恩度维持至PD GP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗晚期肺鳞癌的临床观察 主要观察指标 ORR DCR PFS 毒性反应 未PD 浙江大学医学院第二附属医院黄建瑾 研究病例入组情况 一共入组53例晚期肺鳞癌患者 一般资料如下 两组患者近期疗效比较n GP 恩度 ORR51 9 DCR81 5 历史数据 全国IV期研究初治恩度肺鳞癌420例 RR 36 0 DCR 83 3 恩度组和对照组TTP分别为8 3个月和6 5月个月 p 0 048 恩度组显著延长中位疾病进展时间 TTP 历史数据 全国IV期研究初治肺鳞癌 恩度联合化疗的TTP是8 2个月 静脉泵注恩度不增加化疗不良反应 无咯血病例 恩度主要不良反应心脏毒副作用 发生率较低 只有1例发生 安全性好 未增加化疗的毒副反应 持续静脉滴注恩度联和培美曲塞 卡铂治疗晚期NSCLC 期临床研究 ClinicalTrials govIdentifier NCT01531790 广州中山肿瘤防治中心张力 恩度联合化疗剂量对比 试验设计摘要 恩度联合培美卡铂治疗肺腺癌患者连续20天不停静脉泵给药7 5 15 30mg m2恩度联合化疗剂量爬坡2 4 6周期分别评价一次疗效 并采用了独立疗效评价 恩度持续静脉泵与静脉滴注模拟药代曲线比较 持续静脉泵注恩度联和培美曲塞 卡铂治疗晚期NSCLC 期临床研究 NCT01531790 杨林 王金万 汤仲明 重组人血管内皮抑素I期临床研究 J 中国新药杂志 2004 13 6 548 553 恩度持续静脉泵 恩度静脉滴注 Mean ng ml Time hr 药代动力学结果分析 与原静脉滴注给药AUC桥接 7 5mg m2剂量达到静脉滴注的桥接标准 分别为静脉点滴第1天AUC的79 和第7天的95 三个剂量组的疗效对比 15mg m2恩度组独立疗效评价时在三组中疗效最佳15mg m2恩度组4周期后评价改善更多 为何30mg m2组疗效低于15mg m2组 内皮抑素对胰腺癌裸鼠移植瘤的抑制作用存在 最佳治疗浓度范围 CelikI et