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肺孢子菌肺炎的诊治 PCP 概述 肺孢子菌肺炎 Pneumocystispneumonia PCP 的病原菌为人肺孢子菌 Pneumocystisjiroveci PC 见于严重免疫缺陷患者 如HIV感染 AIDS 恶性肿瘤 白血病 器官移植患者 合并结缔组织疾病也是高危人群 无任何免疫缺陷基础的也有患病报道 历史回顾 1909年 Chagas首先发现该病的病原体 但误认为是克氏锥虫的一种 1912年 Carinii改称为肺孢子虫 1909 1980s 直被归类为原虫 1988年 DNA分析发PC一现PC为一类缺乏麦角甾醇的真菌 2002年 感染不同哺乳动物的PC在DNA水平上存在差异 感染人的PC正式更名为耶氏肺孢子菌 Pneumocystisjiroveci PC 中文名为人肺孢子菌 引起的肺炎称为肺孢子菌肺炎 PCP 流行病学 人群传播途径未知传统观念 儿童时期潜伏体内病原菌激活发病 但有争议 因为正常人群的BALF中未发现PC 且复发的PCP患者其病原菌证实含有不同的基因型 人与人之间的传播 在一小部分人群研究证实可能存在 病理生理 人肺孢子菌经呼吸道吸入后感染机体I型肺泡细胞 在免疫功能正常的宿主中依靠巨噬细胞的吞噬作用和T细胞免疫反应可将其成功清除 而在免疫功能严重受损的宿主则人肺孢子菌可不断增殖 使肺泡腔内充满菌体及泡沫状嗜酸性物质 致肺间质增厚 氧交换障碍 最终可引起肺间质纤维化 临床表现 主要症状为咳嗽 常为刺激性干咳 后期有少量粘液痰 发热 多为持续性高热 呼吸困难进行性加重 咳嗽 发热及呼吸困难称为PCP 三联征 是PCP的典型临床症状 体征 肺部阳性体征缺少或闻及少许散在湿罗音 症状和影像学的严重程度与体征不一致为PCP的典型临床征象 胸部影像学胸片 两肺弥漫性网状 小结节间质性浸润征象 双肺弥漫性斑片状磨玻璃样影 始于肺门向外弥漫呈蝶形磨玻璃样影 10 39 的早期PCP患者胸片表现正常或接近正常 双肺对称性 以肺门为中心网状结节病变 双肺对称性 以肺门为中心渗出性病变 胸部CT的典型表现 间质性病变影 小叶间隔增厚 磨玻璃样影 片状 大片状模糊状影 不掩盖血管纹理 马赛克样影 斑片状磨玻璃样影及网络状影相间存在 常累及双肺 呈弥漫性及对称性分布 肺尖及肺底少有病变累及 双肺对称性 以肺门为中心渗出病变 胸部CT的不典型表现 约占患者的10 病变不对称性 累及肺尖及肺底部 肺叶 段或孤立性病变 肺囊性或蜂窝状空洞 胸腔内淋巴结肿大和 或少量胸腔积液 可并发间质性肺气肿 气胸或纵隔气肿 给予PCP治疗后 影像学吸收晚于临床症状改善 胸片 双肺间质纹理增厚 伴左下肺斑片影肺CT 1 双肺间质增多紊乱 肺野内见大量斑片状及条索状高密度影肺CT 2 SMZco治疗1个月后复查 双肺间质病变明显改善 胸片 双肺间质纹理厚 以双下肺较明显肺CT 1 双肺弥漫间质炎症并局限性肺气肿肺CT 2 SMZco治疗1个月后复查 双肺间质炎症改变明显改善 实验室检查 白细胞计数正常或减少血清乳酸脱氢酶 LDH 上升动脉血氧分压及氧饱和度下降 PCP的临床及实验室检查均不具特异性 故其确诊有赖于病原体的检出 实验室尚不能对PC进行培养 主要通过涂片银染色镜检 PC主要在肺泡内繁殖 滋养体附着肺泡上皮细胞 进入支气管多为包囊 因此 难以检查到滋养体 多仅发现包囊 病原学诊断 通过痰液排出菌量少 加之患者无痰或少痰 因此痰的PC检出率低 一般痰液检查达不到诊断要求 诱导痰可提高痰检的阳性率 由于规范操作不一 阳性率可为15 90 支气管灌洗液 BALF 是确诊PCP的基础方法 BALF检查的阳性率可达86 96 施行经支气管镜或经皮针刺肺活检 TBLB 在组织切片中检查PC 其结果与BALF法接近 阳性率达90 95 BALF及TBLB联合检查 阳性率可接近100 分子生物学检测 以PCR为基础的基因诊断技术可有效检测标本中的PC的DNA 且不受PC的形态及生活时期的限制 诊断的敏感性及特异性高 可采用BALF 痰液 诱导痰液 口咽部洗涤液 鼻咽部吸引液 血清或血液等标本进行检测 血清免疫学检测 检测方法有ELISA 间接荧光试验 免疫印迹试验等检测血清的抗PC抗体 由于AIDS患者免疫缺陷 产生抗体的能力低 而正常人群抗PC抗体阳性率为50 60 因而血清免疫学对PCP的诊断价值不大 药物治疗 PCP是有特效药物治疗的 成功治疗的关键是早期诊断 即时治疗 患者若出现PCP的临床征象及中 重度低氧血症 宜尽早进行经验性治疗 复方磺胺甲基异恶唑 SMZco 复方新诺明 SMZ和TMP的复合制剂 疗效确切 且较为经济 服用方便 为治疗PCP的首选药物 对于高度怀疑而未明确者 也是首选的试验性治疗药物 作用机理为阻断PC的叶酸合成 规格 片剂 含SMZ0 4g TMP0 08g 针剂 2ml 含SMZ0 4g TMP0 08g 通常成人的治疗剂量为SMZ70 100mg kg d TMP15 20mg kg d 疗程3 4周 通常用SMZCo2片 3次 d 复方磺胺甲基异恶唑 SMZco 复方新诺明 治疗AIDS的PCP有效率为80 95 而非AIDS的PCP有效率为60 80 尽管该药物的不良反应较严重 可产生胃肠道症状 肝功能损害 血液系统反应 发热及皮疹过敏反应等 但疗效明显优于其他药物 磺胺类药物可诱导PC的二氢蝶呤酯合成酶发生突变而对该药产生耐药 戊烷脒 喷他脒 pentamidine 最先用于治疗PCP的药物 其治疗肺孢子菌肺炎的机制尚不清楚 常常作为二线治疗方案 常见的不良反应包括 低血压 心律失常 低血糖和肾损害 副作用发生比例高达80 临床疗效与SMZco相近 但由于潜在毒性大 不良反应发生率高 主要用于因SMZco的不良反应或治疗无效的患者 克林霉素联合伯氨奎 clindamycin primaquine 治疗轻 中度PCP同样有效 但目前的机制尚不清楚 可以作为不能耐受或磺胺和戊烷脒治疗失败的三线选择 其常见的不良反应为皮疹 发热 粒细胞减少症 胃肠道反应 备选方案 氨苯砜 dapsone 阿托喹酮 atovaquone 三甲曲沙 trimetrexate 等也可以作为PCP治疗的备选方案 糖皮质激素 对于中 重度PCP PaO235mmHg 患者 在抗PCP治疗的24 72h内应开始糖皮质激素治疗 可缓解缺氧 改善症状 减轻肺纤维化 并降低磺胺药物治疗的不良反应 从而改善患者的预后 国外 1990 一专家共识建议 40mgBidd1 5 40mgqdd6 10 20mgqd至第21d为疗程 卡泊芬净 目前 应用卡泊芬净治疗PCP还只是个例报道 为棘白菌素类抗真菌药物 抑制 1 3 D 葡聚糖的合成导致细胞壁完整性和渗透稳定性的破坏及细胞溶解 为抗PC的机制 目前已有人应用卡泊芬净治疗婴儿型PCP 器官移植后PCP 老年人PCP 取得了较好的疗效 国内文献1刘一等 卡泊芬净治疗肾移植术后肺孢子菌肺炎1例 实用医学杂志 2008 24 6 1078 患者男 25岁 因 慢性肾功能不全 行同种异体肾移植 术后口服 骁悉 新山地明 强的松三联抗排异治疗3月 咳嗽咳痰伴活动后气短 发热1周 入院 肺部CT 双肺磨玻璃样改变 行经支气管镜肺泡灌洗查到PC SMZCo2片 3次 d口服 甲强龙40mg 2次 d 治疗近1周病情无改善 因肾功能异常 未增加磺胺剂量 加用卡泊芬净70mg 次日改为50mg 连用2d 后减为33mg 连用3d 4天后患者呼吸困难明显减轻 体温恢复正常 复查血气示低氧血症明显改善 复查肺CT 双肺病变有所吸收 治疗前治疗后 国内文献2张进川等 卡泊芬净治疗老年卡氏肺孢子菌肺炎一例 中华结核和呼吸杂志 2006 29 7 463 465 患者男性 93岁 有COPD病史30余年 曾有多次肺炎及反复抗生素使用史 有机械通气史1次 因呼吸困难 发热 胸片提示右下肺渗出病变 行气管插管后气切机械通气 先后多种抗生素治疗历时30天 体温仍在38 0左右 查2次痰涂片六胺银或吉姆萨染色查到PC 且PCR阳性 用SMZCo2g 分2次治疗 2次查痰涂片PC转阴 16天后停用 后痰中再次查到PC 给予SMZCo3g 分2次 体温未达正常 第16天痰涂片PC仍阳性 尿量减少 尿中出现磺胺结晶而停药 痰培养为热带念珠菌 用卡泊芬净首日70mg 等分2次 以后50mg d静脉注射10d 递减为35mg d 体温5d内正常 第5周改为50mg 2d 复查菌阴 疗程共42d 治疗前治疗后 国外文献1例Annaloro etal CaspofungintreatmentofPneumocystispneumoniaduringconditioningforbonemar