制药工程专业英语(药物研发PPT).ppt

PartsixthSafetyevaluation 安全评估 PartsixthSafetyevaluation 安全评估 Theobjectiveofanimaltoxicologytesting carriedoutpriortotheadministrationofadrugtoman istorejectcompoundsofunacceptabletoxicityandtoidentifypotentialtargetorgansandtimingsforadverseeffectsofthedrug 对动物毒理学测试的目标 实施在药品监督管理局把药物用在人身上测试之前 是拒绝不可接受的毒性化合物 并确定为潜在的药物不良反应的靶器官和时序 Thismeansthatinearlyhumanstudiestheseorgansandtissuescanbemonitoredwithparticularattention 这意味着 在研究这些早期人类器官和组织 可特别注意监测 PartsixthSafetyevaluation 安全评估 Itisimportanttoestablishwhethertoxiceffectsarereversibleorirreversible whethertheycanbepreventedand ifpossible themechanismofthetoxicologicaleffects Itisalsoimportanttointerrelatedrugresponsetobloodlevelsinhumansandbloodlevelsinvariousanimalspecies 确定是否有毒或者这种影响是可逆的还是不可逆的 以及它们是否可以预防是很重要的 如果可能的话 是否能够确定该毒性作用的机制 把药物在人类血液中的反应水平以及在对各种动物血液的反应水平相联系起来也是很重要的 toxicologynoun毒理学 毒物学 toxicologist毒理学家toxicologicaladj有毒性的administrationnoun药品监督管理局 FoodandDrugAdministration FDA reversible irreversible可逆的 不可逆的reversiblereaction irreversiblereaction可逆反应 不可逆反应ifpossible如果可能的话 PartsixthSafetyevaluation 安全评估 Thetoxicologicalstudiesrequiredfortheevaluationofadrugcandidateinmanwillberelevanttoitsproposedclinicaluseintermsofrouteofadministrationanddurationoftreatmentoftheclinicalstudies 在人的一个候选药物的评价所需的毒理学研究将对其提出的临床应用在管理和临床研究的治疗时间相关的路线 PartsixthSafetyevaluation 安全评估 Thesizeandfrequencyofthedosesandthedurationofthetoxicologystudiesaremajordeterminantsofpermissibletestsinman 允许在人身上试验的主要决定因素是剂量的大小和频率以及持续时间的毒理学研究 Countries includingUK USA Australia andNordiccountries haveregulatoryguidelineswhichrelatethedurationoftreatmentallowedinmantothelengthoftoxicitystudiesrequiredintwospecies Pointsfromtheguidelinesarereferencedinthesubsequentsections 包括英国 美国 澳大利亚和北欧等国家 其中有涉及在人的毒性研究所需要的时间和对两个物种的毒性研究所允许的疗程长度已经有了监管指引 其中一些的准则在后续章节有引用 PartsixthSafetyevaluation 安全评估 PartsixthSafetyevaluation 安全评估 Initially thepharmacologicaleffectsofincreasingdosesofthetestsubstancesareestablishedinacutetoxicitystudiesinsmallnumbersofanimals generallyusingtworoutesofadministration onebeingthatusedinman 最初 增加测试物质的剂量的药理作用是建立在对少数动物的急性毒性研究的基础上的 一般采用两种给药途径 一种是在人身上测试 Resultsprovideaguidetothemaximumtolerateddosesinsubsequentchronictoxicitytests aidselectionofdoselevels andidentifytargetorgans 测试结果在随后的慢性毒性试验最大耐受剂量提供了一个指引 辅助剂量的选择水平 并确定靶器官 Themainaimofthesubsequentsub acutetoxicitytestsistodeterminewhetherornotthedrugcandidateisadequatelytoleratedafteradministrationtoanimalsforaprolongedperiodasaguidetopossibleadversereactionsinman PartsixthSafetyevaluation 安全评估 随后的亚急性毒性试验的主要目的是 在对动物长期给药的指导下 确定人类是否对候选药物有可能产生不良反应有足够的耐受性 PartsixthSafetyevaluation 安全评估 Twotofourweek dailydosing studiesarerequired usingthesamerouteofadministrationasinman intwospecies onenon rodent priortoadministrationofthecompoundtoman Threedoselevelsareusuallynecessary thelowdailydoseshouldbealowmultipleoftheexpectedtherapeuticdose andthehighestdoseshoulddemonstratesometoxicity 两到四个星期 每日剂量 的研究是必需的 使用与人相同的路线的管理 在两个物种 一非啮齿类 之前 该化合物对人的管理 三个剂量水平通常必要的 每天低剂量应是所期望的治疗剂量低倍数 最高剂量应表现出一定的毒性 PartsixthSafetyevaluation 安全评估 Ageneralguidefortheevaluationofnewchemicalentitieswouldbethattoxicologystudiesofaminimumdurationof14daysarerequiredtosupportsingle doseexposureofanewdrugcandidateinnormalvolunteersinPhase1 一种新的化学实体评价的一般准则 将 是一个为期14天以上毒理学研究 需要支持接触一个新的候选药物正常的志愿者在第一阶段的单剂量 Toxicologystudiesof30daysdurationarerequiredtosupportclinicalstudiesof7to10daysduration 为期30天的毒理学研究是必需的 以支持7至10天时间的临床研究 PartsixthSafetyevaluation 安全评估 Clinicalstudiesofgreaterthan7to10daysupto30daysdurationrequirethesupportofatleast90daystoxicologystudies 大于7至10天的临床研究长达30天的时间 需要至少90天的毒理学研究的支持 Theserequirementsillustratetheneedtoplanaheadindrugdevelopment 这些要求说明了在药物开发中提前计划的必要性 Thedurationandapproximatetimingsforfutureclinicaltrialsneedtobeconsideredwellinadvanceinordertoscheduleandconducttheappropriatetoxicologystudiestosupporttheclinicalprogramandavoidanydelays PartsixthSafetyevaluation 安全评估 未来的临床试验的持续时间和大致时间需要考虑好提前计划和进行相应的毒理学研究来支持临床程序 避免任何延误 PartsixthSafetyevaluation 安全评估 Clinical临床Pharmacological药理的Doses剂量Chronic慢性sub acutetoxicitytests亚急性毒性试验drugcandidate候选药物adversereactions不良反应dailydosing每日剂量Therapeutic治疗single dose单剂量clinicalstudies临床研究clinicaltrials临床试验 PartsixthSafetyevaluation 安全评估 Twotypesofsafetytestareusedtodetecttheabilityofthedrugcandidatetoproducetumorsinman Thefirstareshort terminvitrogenotoxicitytests forexamplebacterialtests 两种类型的安全测试是用来检测的候选药物在人体产生肿瘤的能力 第一类是从短期的体外遗传毒性试验来看 例如细菌试验 Thesecondarelong termanimalcarcinogenicitystudieswhichareconductedinmiceandrats theirlengthofoften2yearscoversalargepartofthelifespanoftheanimal 第二类是长期致癌性研究是在小鼠和大鼠中进行 二年长度的研究往往覆盖了动物寿命的很大一部分 PartsixthSafetyevaluation 安全评估 Miceandratsareusedbecauseoftheirrelativelyshortlifespan smallsize andreadyavailability Also knowledge whichhasaccumulatedconcerningspontaneousdiseasesandtumorsinparticularstrainsofthesespecies helpsgreatlyintheinterpretationofresults 用小鼠和大鼠来做试验 是因为它们的寿命相对较短 体积小 随时可用性 此外 积累了自发的疾病及有关这些物种的特定菌株肿瘤 大大有助于地有助于解释结果 PartsixthSafetyevaluation 安全评估 Long termtoxicologyandcarcinogenicitystudiesareconductedinordertoobtainapprovaltotestandfinallytomarketaproductforchronicadministrationtoman 长期的毒理学和致癌性研究是为了获得批准试验 最终向市场推出对人慢性管理的产品 Thesestudiesmayneedtostartduringthelatepreclinical earlyclinicalphaseinorderto support thesubsequentclinicalprogram 这些研究可能需要在后期临床前 早期临床阶段开始 以 支持 随后的临床计划 PartsixthSafetyevaluation 安全评估 Long termtoxicitystudieswillnormallyincludetoxicitystudiesofsixandtwelvemonthsdurationintwospecies onenon rodent Anytoxicitypreviouslydetectedmaybeinvestigatedmoreclosely forexampleextraenzymeslookedatinbloodsamples 长期毒性试验通常包括毒性研究的6到12个月 两个物种的持续时间 一个非啮齿类 以前发现的任何毒性可能会更紧密地调查 例如额外的酶看在血液样本 PartsixthSafetyevaluation 安全评估 Reproductivetoxicologyisthatpartoftoxicologydealingwiththeeffectofcompoundsonreproduction fertility fetalabnormalities post nataldevelopment 生殖毒理学是化合物对繁殖 生育 胎儿畸形 以及产后处理产生影响中的关于毒理学的一部分 Priortoclinicalstudiesinwomenofchild bearingage regulatoryauthoritiesrequireteratologydatafromtwospecies normallyratandrabbit aswellasclinicaldatafrommalevolunteers Noreproductivedataarerequiredpriortoclinicalstudiesinmalesubjects 在临床研究中的育龄妇女 监管当局需要畸形数据从两个物种 正常大鼠和家兔 以及从男性志愿者的临床数据 在男性受试者