欧盟CEP和GMP检查相关问题答疑

注 解答者为 EDQM 认证部官员 Thomas Hecker 先生和 Fiona McLeod 女士 2009 年 10 月 我公司技术专家参加了 原料药欧盟 COS CEP 认证及现场核查培训 并 作为专家组成员 主持了业内座谈 就欧盟专家们的讲座和企业遇到的困难和问题进行了 交流 2010 3 17 和 2010 3 31 医药经济报将该次会议后的答疑进行了系列刊登 现将医药经 济报的内容转载如下 问 我们公司于去年得到 EDQM 颁发的 GMP 证书 但是欧洲制剂厂商称不承认 EDQM 之前颁发的 GMP 证书 因为 2010 年以后需要重新申请 请问实际情况是不是这样 答 EDQM 不颁发 GMP 证书 所谓的 GMP 证书只能是得到 EDQM 的认可 颁发 GMP 证书的检查官由不同国家的人员组成 可能你申请的 GMP 证书是由申请国的检查官 提出来的 不符合他的要求 这跟 EDQM 没有关系 问 辅料也可以申请 CEP 证书 但是欧洲没有关于辅料的 GMP 标准 那在申请 CEP 证书时 GMP 声明是签署符合 ICH Q7a 还是 ISO9000 答 申请辅料 CEP 必须严格按照欧洲药典专论里的有关规定来执行 现在的规定是 在申请的时候 必须接受有关核查 所谓的核查 要求必须达到欧洲药典的规定 当然也 可以按照 ISO9000 标准 比如印度申请明胶的例子 如果没有 Q7 的具体规定 可以参考 相关的质量控制标准 如果参照标准有问题 EDQM 会指出来 问 欧盟 美国和日本正在起草辅料 GMP 标准 这个标准能否成为 EDQM 检查辅料 生产厂家的依据 答 现在用的还是 EDQM 标准 你刚才提到的没有法律依据 不会作为参考 目前对 于 API 有 GMP 要求 关于辅料的问题 是要达到 TSE 标准 因此 在目前还没有法律依 据的情况下 只能按照现有的规范来操做 问 EDQM 检查一般有两个检查官 一位来自 EDQM 一位是涉及国的官员 但是德 国的官方 befama 并不负责 GMP 检查 只是负责文件的评估 如果第二位检查官来自 befama 企业的 EU GMP 证书应该向谁申请 答 EDQM 网站上有关于现场检查的整体描述 实际上 GMP 证书是由具体欧盟成 员国有关药监部门颁发的 EDQM 不负责颁发 GMP 证书 在检查结束后 检查人员会对 是否符合要求以及存在问题作出评述 在检查过程中 检查员会对生产的有关情况进行 GMP 相关数据采集 关于德国 befama 是否颁发 GMP 证书 可以在网站上查到 据了解 EDQM 的信息与 德国是互相交换的 另外 德国的 GMP 证书直接发给进口商 而不是生产商 问 PIC S 出台了很多关于 GMP 检查的准则 EDQM 将来的检查会采用这些准则么 答 现在所用的标准还是 EDQM 本身的标准 因为 EDQM 在 GMP 程序和规则上都 有严格的规定 PIC S 的准则现在还不能成为检查准则 问 欧洲的 GMP 是否要通过各国的官方来申请 不同国家之间有无互认 当企业拥 有 GMP 证书的时候 EDQM 还会来检查吗 或者说检查的机会比较小 如果通过各个国 家来申请 有没有哪一个国家特别容易被别的国家承认 答 欧盟所有成员国执行的是统一的标准规定 不存在互认 只要达到其中一个标准 就达到了整个欧盟的标准 关于 EDQM 是否会检查的问题 因为 EDQM 检查的工作量很大 标准规定也很多 不可能满足每一个检查要求 在检查的时候 企业可以提出要求 但 EDQM 不可能完全满 足 另外 在检查的过程中 EDQM 会和欧盟其他有关部门进行合作 包括 EMEA 或者一 些国家的药监部门 当 EDQM 认为某一个生产商出现了特别严重的质量风险时 会第一时 间考虑进行检查 目前 cGMP 的执行还是按照有关要求和规定进行 但人手和资源等还不能满足所有检 查要求 欧盟各成员国有关原料药 GMP 的要求有所差别 以德国为例 德国对于微生物 产品 要求进口商必须拿到 GMP 证书 这实际上是一个强制性的要求 同其他欧盟国家 有所区别 问 如果想获得 EU GMP 证书 是不是必须先通过 EDQM 的现场检查 然后才可以 向其中的欧盟成员国申请 GMP 证书 比如我想申请匈牙利的 GMP 证书 现在我的 CEP 证书已经提交了 但是还没有现场核查的通知 我们应该怎么做呢 答 这要看检查组的人员组成 如果检查组成员有人来自欧盟某一成员国拥有颁发 GMP 证书权力的部门 就可以向欧盟成员国申请 GMP 证书 因为欧盟成员国有 GMP 互 认的做法 因此 可以拿到 GMP 证书 另外 你是不是也想把产品出口至匈牙利 拿到 CEP 证书 并不能保证你能拿到欧洲 成员国的 GMP 证书 如果你成功拿到 CEP 证书 当然可以向匈牙利有关部门提交要求 有关 CEP 证书中的材料 可以作为申请 GMP 的重要一部分 但是并不能保证一定就能拿 到 GMP 证书 因为 CEP 认证和 GMP 认证是分开的 二者之间没有任何关联 问 参与 CEP 评审现场审计的检查官 一个来自 EDQM 一个来自其他国家 如果企 业通过 CEP 认证 其他国家当局的检查官是否能因此颁发该国的 GMP 证书 答 遵循欧洲相关的指南要求 如果检查官来自欧洲当局 可以在现场检查之后授予 GMP 认证 有时尽管他有权限颁发 GMP 证书 但他在 CEP 现场核查时没有进行 GMP 核 查 就不能颁发 GMP 证书 这要基于这个现场是在什么地方 什么时候 由什么人进行 的 有时现场检查员并不是来自欧盟国家的 比如检查员是来自澳大利亚 TGA 的 他就 不能颁发欧盟的 GMP 证书 问 如果在 CEP 申请期间由于 GMP 检查失败 CEP 申请被中止 如何得知这些信息 据悉 EDQM 网站上仅提供批准后的 CEP 被中止的信息 答 一般情况下 如果 CEP 还在审核 还没有 CEP 签发 那么申请 CEP 的这个产品 还没有在欧洲销售 因为 EDQM 的宗旨是保证欧洲公众的健康 既然是在申请中 CEP 被 中止 并没有造成危害 那么这类信息是不会发布的 问 事实上这个产品已经根据 IMFS 程序进入欧盟市场了 已经提出 CEP 申请 但是 检查未通过 答 这个产品可能是被欧盟某个成员国检查 结论是不符合 GMP 那么这种情况下 首先本国的检查当局会传递这一信息 然后 不符合 GMP 的信息会在整个欧盟成员国内 共享 那么 所有相关国家的检查机构都会得到这个结论 也会进入 EU GMP 是否符合性 的数据库 问 GMP 数据库是否对公众公开 答 我并没有确认过 但是今年 7 月底应该已经对公众公开了 EDQM 的检查结果都 会传递到成员国内部的各个国家 这些国家也可以随时向 EDQM 查询 问 近两年 EDQM 应用了很多 ICH Q8 Q9 Q10 的内容 请问在具体检查过程中如何 掌握应用 Q8 Q9 Q10 的尺度 答 不管是 Q8 Q9 还是 Q10 在 EDQM 网站上都有详细的描述 2008 年 2 月 围绕质 量风险管理 EDQM 对整个现场检查通过了一些补充性条款 执行这些规定时都会严格按 照这一条款来进行 问 如果一个产品在一个企业的一个生产地址有两条独立的生产线 而二者的工艺是完全 一致的 只是局部采用设备的形式不一样 那么在申报 CEP 证书时 是需要分开申报 还 是申报一份材料涵盖这两条生产线 答 我认为是可以申报一份材料的 实际上检查小组在现场检查时要做一个现场认证 认 证过程的工作量很大 一般需要 3 5 天时间 对产品进行认证的时候 还要对相关设备进 行认证 所有认证的规则都是严格按照欧盟标准进行的 问 检查员信息共享是通过什么模式实现的 信息能否对企业公开 答 检查员信息共享有两种模式 第一种是在欧盟成员国内部有个欧洲药典大会 责成大会成员国有关现场检查的信息必须 进行相互通报 以便对风险进行控制 第二种是试点项目的问题 试点项目是信息共享的重要渠道 有关信息通过 EMEA 传达下 来后 下面有一个协调委员会 可以将有关信息在试点项目有关国家的药监部门中流转 使所有项目参与国能够掌握有关情况 发现他们的共同利益所在 举个例子 澳大利亚 TGA 也是这个项目的参与者 有关信息都可以直接传递到 TGA 如果认为某个产品有问 题 就可以推迟有关产品的出口 欧盟药典大会成员国对信息交换非常重视 原料药进入欧盟市场 成员国间必须对生产设 施等情况进行充分交流 如果出现问题 他们可以随时延缓或终止证书颁发 信息对企业是完全保密的 问 CEP 申报时必须递交最新样品吗 一般提供几批 与厂家的 COA 一起递交后 EDQM 检验后会给厂家一个检验结果吗 答 不一定要提供样品 这是 2008 年开始执行的 以前是需要的 但是企业必须声明 一 旦 EDQM 提出要求 他们会按照要求提供原料药成品或者杂质的样品 在整个评审期间以 及整个 CEP 证书生命期内 无论何时 EDQM 提出要求 企业都应该提供样品 问 产品溶解性与 EP 中略有不同 其他部分均符合 请问报 COS 可以吗 答 可以 因为这是跟产品特性有关的 但这不是强制执行的标准 企业应该在文件申请 时解释清楚 问 目前补充资料通过 a simple pdf file 提交 通过 drop box 还需要提交纸质资料吗 答 以后申请需要在纸质和电子资料中二选一 问 EDQM 最新规定 只有一次回复缺陷的机会 如果提交的是非集中审评形式的 ASM 下 是否每一个欧洲药政当局 比如法国 瑞典等 均只有一次回复缺陷的机会 答 这一点不是很清楚 但需要提醒的是 在 ASM 这个框架下 只要有一个品种 就会 对文件进行一次评审 因为评审是不断进行的 所以可能会不断要求企业补充资料 可能 也会不断进行更改 但在这一点上企业也不必太紧张 如果企业有细小的问题需要说明 EDQM 的工作人员是不会拒绝的 只要把问题澄清 就仍然继续有效 只有在重大缺陷答 复不完整的情况下才会拒绝 问 如果欧盟成员国药政官在 API 生产商检查中发现重大偏差 是否会通知 EDQM 以及 EDQM 是否会据此吊销 CEP 证书 未经过 EDQM 检查 答 会通知 EDQM 如果结论是不符合 GMP 肯定会吊销 CEP 证书 问 如果企业已经提交了 CEP 申请 三次要求补充材料 只是在第三次要求 只有一步缩 合和第二部精制过程太短被拒绝 可在一个月内提出听证会 怎么办 答 最近对于起始物料的定义有很多深入的讨论 最后达成一致 官方不一定接受申请人 所界定的起始物质 在任何时候觉得不合适都可以驳回 这也说明了另外一个问题 法规 要