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地中海贫血 定义 地中海贫血是一种常见的血红蛋白基因异常疾病之一 是一种遗传性溶血性贫血 其特点是由于 珠蛋白基因的缺失或点突变 使血红蛋白中的 珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成 导致血红蛋白的组成成分改变 本疾病的临床症状轻重不一 大多表现为慢性进行性溶血性贫血 分布 地中海贫血于1925年由Cooley和Lee首先描述 最早发现于地中海区域 因此称为地中海贫血 实际上 本病遍布世界各地 以地中海地区 北美 东南亚和澳大利亚地区发病较多 我国长江以南各省均有报道 以广东 广西 海南 四川 重庆等省区发病率较高 在北方较为少见 血红蛋白疾病分布图 全球血红蛋白病人群负荷 地中海贫血分布图 轻微地贫者血象重度地贫者血象 病因 这是一类常染色体遗传性缺陷病 珠蛋白基因的缺失或点突变可造成 珠蛋白肽链的合成障碍 致使血红蛋白的组分改变 造成红细胞易被溶解破坏的溶血性贫血 发病机制 或 链多余 包涵体 无效造血 红细胞在骨髓内破坏 多见 地贫 红细胞寿命缩短 红细胞释放至外周血 慢性溶血性贫血 或 链多余 4 HbH 4 HbBart s HbF 2G 2或 2A 2 组织缺氧 贫血 缺氧 骨髓代偿 骨骼改变 铁沉积 因贫血致肠道吸收铁 反复溶血 反复输血所至 含铁血黄素沉着症 脂质过氧化 多脏器并发症 遗传 若夫妻同为 地中海贫血的带因者 每次怀孕 其子女有1 4的机会为正常 1 2的机会为带因者 另1 4的机会为重型地中海型贫血患者 因此 在遗传咨询及产前诊断方面 这是非常重要的疾病 2inter HVR 1 2 1 2 1 3 HVR 分子基础 珠蛋白基因簇的分子结构人类 珠蛋白基因簇位于16Pter p13 3 在这个区域 还包含有一个胚胎 2基因编码胚胎 珠蛋白链 三个假基因 1 1和 2 和一个未知功能的基因 其排列顺序为 5 2 1 2 1 2 l 3 5 3 导致 地贫的不同类型的基因缺失 SEA缺失 SEA缺失是我国南方最常见的基因类型 其缺失范围从 珠蛋白基因簇的 2基因5 端到高变区 3 HVR 5 端上游lKb间 包括 2 1 2 1和 基因在内的约20Kb的大段DNA片段 SEA自身或与 3 7 或 4 2 相互组合是构成中国人HbBart s水肿综合征和缺失型HbH病的主要分子病理基础 珠蛋白基因缺失导致的 地贫类型 缺失型 地贫 静止型标准型中间型 HbH病 重型 HbBart s胎儿水肿综合征 非缺失型 地贫中间型 HbCS型HbH病 中间型 HbQS型HbH病 地贫临床分型 缺失型 地贫临床特征 非缺失型 地贫基因缺陷 地贫的点突变 较少见 HbCS型HbH病 2基因编码第142终止密码子突变 HbQS型HbH病 2基因第125密码子的三联碱基突变 地中海贫血的诊断 胎儿取样技术DNA诊断技术根据临床特点和实验室检查 结合阳性家族史 对那些携有 地贫基因的育龄夫妇所孕胎儿实施产前诊断 是现实条件下监控重症地贫患儿出生最有效的途径 本病须与缺铁性贫血鉴别 两病的特点 1 地贫与营养性贫血同属小细胞性贫血 轻型地中海贫血的临床表现和红细胞的形态改变与缺铁性贫血有相似之处 2 营养性贫血 缺铁 是婴幼儿期最常见的疾病之一 3 补铁是营养性贫血最主要的治疗措施 4 地贫补铁却是无效 甚至致命的 5 两病可同时存在 因此 在地贫高发区婴幼儿期贫血时两病的鉴别诊断非常重要 与营养性贫血鉴别诊断 胎儿取样技术 羊膜穿刺抽取胎儿样本示意图 目前及今后的胎儿产前诊断新技术 植入前基因诊断Preimplantationgeneticdiagnosis PGD 超声产前诊断Prenataldiagnosis Ultrasoundmeasurement母体外周血分离胎儿细胞进行产前诊断Prenataldiagnosis Fetalcellsinthematernalcirculation母体血浆或血清中胎儿DNA分析AnalysisoffetalDNAinmaternalplasmaandserum DNA诊断技术多重PCR multiplexPCR 反向点杂交 RDB 变性高效液相色谱 DHPLC 跨越断裂点PCR Gap PCR 实时PCR real timePCR 地贫筛查 地贫携带者筛查及产前诊断流程 遗传咨询 要点 产前诊断 防止重型儿出生 HbBart s胎儿水肿综合征 提供可能的治疗 减轻痛苦 预防并发症 再发风险的估计 预防新生儿溶血性黄疸 对患者和家庭实行长期随访和监护 治疗 轻型地贫无需特殊治疗 中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗 1 一般治疗注意休息和营养 积极预防感染 适当补充叶酸和维生素E 2 输血和去铁治疗此法在目前仍是重要治疗方法之一 3 铁鳌合剂常用去铁胺 deferoxamine 可以增加铁从尿液和粪便排出 但不能阻止胃肠道对铁的吸收 4 脾切除脾切除对HbH病和中间型 地贫的疗效较好 对重型 地贫效果差 脾切除可致免疫功能减弱 应在5 6岁以后施行并严格掌握适应症 5 造血干细胞移植 HSCT HSCT是当前临床上根治本病的惟一方法 HSCT包括骨髓移植 BMT 脐血移植 UCBT 外周血造血干细胞移植 PBSCT 和宫内造血干细胞移植 IUSCT 6 基因治疗从分子水平上纠正致病基因的表达 即基因治疗 1 将正常的 珠蛋白的基因导入患者的造血干细胞 以纠正 地贫的遗传缺陷 2 采用某些药物调节珠蛋白基因的表达 以平衡 珠蛋白的肽链水平 输血治疗 输血是治疗重型或中间型地贫的重要方法之一 低输血疗法 Hb维持在60 70g L 可延长患儿生命 高输血疗法 维持Hb 100g L 超高输血疗法 维持Hb 140g L 先反复输浓缩红细胞 使患儿Hb含量达120 140g L 然后当Hb 80 90g L时每隔3 4周输浓缩红细胞10 15ml kg 使Hb维持在100g L以上 高量和超高量输血更利于保证患儿的正常生长发育 抑制骨髓外造血 减轻肝脾肿大 减少肠道吸收 减轻骨骼畸形和慢性低氧血症 并减轻心脏负担以延长患儿的生存期 重型 地贫子宫内治疗对于严重的HbBart s胎儿水肿综合征 一经产前确诊即可对胎儿进行换血治疗 保住胎儿性命 出生后适时行造血干细胞移植 HSCT 治疗可以提高患儿的生存率 目前宫内造血干细胞移植 IUSCT 成功所需单个有核细胞数 移植的最佳胎龄 植入后的状态尚待进一步深入研究 预防 1 开展人群普查和遗传咨询 作好婚前指导以避免地贫基因携带者之间联姻