病毒性肝炎的抗病毒治疗.ppt

优化慢性乙肝病人抗病毒的治疗 引言 病毒性肝炎 甲型 戊型 不需要抗病毒治疗丁型庚型 当前迫切需要 乙型 丙型肝炎的抗病毒治疗 乙型肝炎的病程 减轻肝脏炎症坏死病变改善长期临床阻断病毒复制预后阻止肝脏损害的进展 肝硬化预防乙型肝炎病毒 HBV 相关的肝癌发生延长生存期 慢性乙型肝炎治疗目的 干扰素IFN a是最早被批准的抗病毒药物用于肝炎治疗 作用机理 1抑制病毒复制2免疫调节作用3增强NK细胞活性及抗肿瘤作用 疗效评价 完全应答 显效 ALT复常 HBV DNA HBeAg阴转 部分应答 部分显效 ALT复常 HBV DNA或HBeAg阳性 完全无应答 无效 ALT未复常 HBV DNA HBeAg仍阳性 持续应答 停药6 12个月仍为显效或有效者 复发 治疗结束时为显效和有效 停药6 12个月出现ALT异常及HBV DNA阳转者为复发 国外学者Richard报道 5MU d共16周 35 45 患者产生免疫应答 故建议5MU d或10MU d 每周3次 4 6个月 甚至一年 皮下注射 远期疗效IFN a治疗后5年 HBV DNA清除率 ALT复常率分别为65 和58 而对照组为31 和22 10年随访累积生存率IFN为98 而对照组为55 预测干扰素反应的因素低载量血清HBV DNAALT水平较高初次感染或成年人感染免疫功能正常代偿期肝功能女性 不良反应早期寒战 发热 乏力 头痛肌痛 似流感样症状 易思 抑郁 甲亢及骨髓抑制 白细胞和血小板下降 其它有耳鸣耳聋等 约10 患者在长期治疗中 因不良反应而中断 约20 可出现严重不良反应 PEG polyethyleneglycol聚乙二醇 干扰素组合干扰素 consensusinterferon IFN 国外上市的PEG干扰素 PEG干扰素 2a pegasys PEG干扰素 2b PEGintronA 组合干扰素 为11个干扰素 亚型的基因序列 用基因工程方法组合而成主要用于治疗慢性丙型肝炎 不良反应 9ug与 2a干扰素3MU相似 不良反应 CIFN15ug组较高9ug与 2a干扰素3MU相似 核苷类药物 第一代核苷类似物 阿昔洛韦 Aciclovir 更昔洛韦 Genciclovir 病毒唑 Ribavirin 阿糖腺苷 Ara A及Ara Amp 第二代核苷类似物 拉米呋啶 Lamivudine 泛昔洛韦 Fanciclovir FAM 洛布卡韦 Lobucavir 因有致癌作用而停用阿德福韦 AdefovirADV 恩替卡韦 Entecavir ETV 替比夫定 内容 核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测慢性乙型肝炎治疗的线路图 24周时HBVDNA水平可作为疗效的早期预测指征 DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治疗的第一步 HBeAg血清学转换是HBeAg阳性患者停药的重要指征 标志物 HBeAg阳性慢乙肝 开始治疗 Anti HBe出现 HBVDNA下降 ALT复常 HBeAg转阴 PCR检测不到 HBsAg转阴 HBeAg阴性慢乙肝 开始治疗 HBVDNA下降 肝脏炎症反应和纤维化 治疗目标预防肝硬化预防肝衰竭预防肝癌提高生存率改善生活质量 SlidepresentedbyProf NNaoumov EASL2006 ALT复常 国际的1年临床研究显示 替比夫定与恩替卡韦一样 能够更强效地抑制乙肝病毒 数据源于不同的研究 非直接对照 不同的人群 基线值 HBVDNA检测方法 1 HEPSERA PrescribingInformation2 ENTECAVIR PrescribingInformation3 TELBIVUDINEe PrescribingInformation4 Lauetal NEnglJMed 2005 352 2682 26955 Marcellinetal NEnglJMed 2004 351 1206 17 中国的1年临床研究显示 替比夫定与恩替卡韦一样 能够更强效地抑制乙肝病毒 数据源于不同的研究 非直接对照 不同的人群 基线值 HBVDNA检测方法 包含HBeAg阳性和阴性患者1 ZengMD MaoYM YaoGB etal Hepatology 2006 44 108 116 2 博路定说明书 中国的临床试验结果 3 HouJ L etal Presentedat Shanghai HongKongInternationalLiverCongress March25 28 2006 Poster180 HBeAg阳性和阴性 中国的1年临床研究显示 替比夫定提供了核苷 酸 类似物迄今为止最高的HBeAg血清转换率 数据源于不同的研究 非直接对照 不同的人群 基线值 HBVDNA检测方法 1 ZengMDetal Hepatology 2006 44 108 1162 YaoGBetal JGastroenterolHepatol 2006 21 suppl2 A126 Abstract174 3 HouJLetal InternationalLiverCongress 2006 abstract180 核苷类似物 早期的病毒抑制程度能预测其长期疗效 对拉米夫定的早期抗病毒应答与高HBeAg血清学转换相关 GauthierJetal JInfectDis 1999 180 1757 1762 中位血清HBVDNA log10gen mL n 12 HBeAg血清学转换只出现在该组 0 2 4 6 8 10 中位 104 中位 104 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 时间 周 评估早期病毒应答 恩替卡韦治疗的HBeAg阳性病人 24周HBVDNA水平越低 48周时HBeAg血清转换越高 DatapresentedbyCYurdaydinduringBMSSatelliteSymposiumEASL2006 3 35 48周HBeAg血清转换率 拉米夫定治疗24周时病毒载量越高 耐药的风险也越高 拉米夫定耐药的病人百分数 YuenMFetal Hepatology 2001 34 785 791 159名拉米夫定治疗的HBeAg阳性病人中位随访29月 Globe实验结果 24周时病毒载量 300copies ml的病人数 替比夫定组显著多于拉米夫定组 达45 HBeAg阳性 HBeAg阴性 替比夫定 HBeAg阳性患者 HBeAg阴性患者 24周血清HBVDNA水平 copies ml 替比夫定24周时最大化的HBVDNA抑制预测了2年时持续的抗病毒应答 QL 300copies mlDiBisceglieetal AASLD2006 替比夫定治疗HBeAg阳性病人 24周HBVDNA水平越低 104周时HBeAg血清转换越高 HBeAg血清转换率 24周血清HBVDNA水平 copies ml 替比夫定24周时早期强效的病毒抑制使2年的耐药率更低 24周血清HBVDNA水平 copies ml HBeAg阳性患者 HBeAg阴性患者 疗效的预测指征 24周HBVDNA水平可预测2年临床结果 HBeAg阳性患者 经替比夫定治疗 24周HBVDNAPCR检测不到者2年结果分析 内容 核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测慢性乙型肝炎治疗的线路图 24周时HBVDNA水平可作为疗效的早期预测指征 乙肝治疗线路图概念早期定期监测HBVDNA 开始治疗 评估HBVDNA抑制程度 疗效的早期预测指标 快速HBVDNA降低 1log下降原发治疗失败 教育 继续治疗 顺应性差 开始治疗 乙肝治疗的线路图 范例 疗效的早期预测指征 24周时HBVDNA水平 完全病毒学应答 部分病毒学应答 不充分的病毒学应答 300到 104copies mL PCR检测不出 300copies mL 104copies mL 12周时初始应答者 DNA与基线相比下降 1log 乙肝治疗的线路图 范例 开始治疗 疗效的早期预测指征 24周时HBVDNA水平 完全病毒学应答 部分病毒学应答 不充分的病毒学应答 12周时初始应答者 DNA与基线相比下降 1log 乙肝治疗的线路图 范例 不改变治疗方案且可延长随访间隔 开始治疗 加强随访 考虑调整治疗方案 联合用药或换药 并缩短随访间隔 随机 开放 多中心IIIb期研究018显示24周从阿德福韦酯转换至替比夫定的患者可见到快速明显的病毒抑制且1年的病毒学反弹为零 A 替比夫定600mg day n 45 基线 24周 初步分析 52周 最终分析 B 阿德福韦酯10mg day n 44 C 替比夫定600mg day 阿德福韦酯10mg day n 46 C 1年病毒学反弹 替比夫定 4 阿德福韦酯 2 阿德福韦酯转换组 0 阿德福韦酯转换成替比夫定 线路图案例 018研究 24周时阿德福韦酯组HBVDNA 4log10copies ml患者换用替比夫定后对病毒的抑制程度加强 0 82log 从24周下降的HBVDNA 2 29log 阿德福韦酯转换成替比夫定 n 29 阿德福韦酯 n 26 与基线相比血清HBVDNA的平均