抗氧化在慢阻肺临床治疗中的重要性.ppt

1 抗氧化在COPD临床治疗中的重要性 2 COPD的发病机制 吸烟 或有害颗粒或气体 肺泡巨噬细胞上皮细胞树突状细胞 CD8 T细胞 中型粒细胞趋化因子细胞因子 IL 8 炎性介质 LTB4 蛋白酶 中型粒细胞弹性蛋白酶组织蛋白酶基质金属蛋白酶 粘液过度分泌 慢性支气管炎 肺实质破坏 肺气肿 中性粒细胞 上皮细胞 O2 AdaptedfromBarnesTiPS19 417 1998 氧化应激 3 3 COPD的发病机制 提纲 COPD与氧化应激乙酰半胱氨酸 NAC 的抗氧化作用NAC治疗COPD研究进展NAC处方资料 5 黏液分泌增多 NF B IL 8 中性粒细蓦集 TNF a COPD氧化应激反应 血浆漏出 支气管狭窄 异前列腺素 抗氧化剂 VitaminsCandE N acetylcysteine Glutathioneanalogues Nitrones spintrap O2 H202OH ONOO 抗蛋白酶 SLPI 1 AT 蛋白酶 AmJRespirCritCareMed1996 154 813 816 COPD患者呼气中H2O2明显增加急性加重者更为显著 提纲 COPD与氧化应激乙酰半胱氨酸 NAC 的抗氧化作用NAC治疗COPD研究进展NAC处方资料 乙酰半胱氨酸临床应用历史 乙酰半胱氨酸化学结构 药代动力学 吸收 口服吸收迅速 达峰时间1 2h口服后原形分子约10 发挥直接抗氧化作用90 经肝脏 肺脏等组织代谢后 作为合成还原型谷胱甘肽 GSH 的前体物质 通过GSH发挥间接抗氧化作用 10 90 祛痰作用直接抗氧化作用 间接抗氧化作用 11 RH 直接抗氧化作用 NAC提供一个H 从而中和氧自由基 12 呼出气H2O2浓度 KasielskiM NowakD RespirMed2001 95 6 448 56 55例中重度COPD稳定期的患者 随机分组 治疗组采取常规治疗 NAC600mgbid 治疗2个月 对照组采取常规治疗 安慰剂治疗2个月 分别在实验开始第0天 第15天 第30天第60天检测H2O2浓度 结果发现 NAC组可逐渐降低患者呼出气中H2O2浓度 而安慰剂组无明显改善 H2O2浓度 长期服用NAC泡腾片600mg Bid可逐渐降低COPD患者呼出气H2O2浓度 间接抗氧化作用 作为谷胱甘肽 GSH 的前体 补偿体内GSH的不足 GSH浓度 nmol mg 每天服用NAC600 1800mg泡腾片可增加血浆 细胞内和支气管肺泡灌洗液中GSH水平 纠正氧化还原失衡 MacNeeW etal AmJMed 1991 91 3C 60S 66S BridgemanMM etal Thorax 1991 46 1 39 42 提纲 COPD与氧化应激乙酰半胱氨酸 NAC 的抗氧化作用NAC治疗COPD研究进展NAC处方资料 16 NAC治疗COPD作用机制 直接和间接抗氧化的作用有助于提高或保持支气管上皮衬液 ELF 支气管肺泡灌洗液 BALF 细胞中的GSH水平抑制炎性细胞活化及炎性趋化因子的产生抑制弹性蛋白酶的活性 增加肺泡上皮 型细胞分泌表面活性物质 从而增加肺泡弹性抑菌作用抑制肺炎链球菌 流感嗜血杆菌在呼吸道上皮的粘附定植 减少呼吸道感染的机会 2013年COPD全球创议 指南推荐乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂用于慢性阻塞性肺病急性发作的预防 AntioxidantAgentsDrugslikeN acetylcysteinemayhaveantioxidanteffects leadingtospeculationthatthesemedicationcouldhavearoleinthetreatmentofpatientswithrecurrentexacerbations EvidenceB NICECOPD诊治指南 2010版NICECOPD指南中指出 乙酰半胱氨酸作为粘液溶解剂用于预防COPD急性发作的治疗 主要归因于它的抗氧化作用 中国慢性阻塞性肺病诊治指南2013版 1 祛痰药 黏液溶解剂 常用药物有盐酸氨溴索 ambroxol 乙酰半胱氨酸等 2 抗氧化剂 COPD患者的气道炎症导致氧化负荷加重 促使其病理生理变化 应用抗氧化剂如N 乙酰半胱氨酸可降低疾病反复加重的频率 指南推荐乙酰半胱氨酸作为唯一具有抗氧化作用的祛痰剂用于慢性阻塞性肺病急性发作的预防 20 23 病例数达1408例临床荟萃分析显示 与安慰剂相比较长期服用NAC使COPD急性发作降低23 GrandjeanEM etal ClinTherapeutics2000 22 2 209 21 NAC预防COPD急性发作的荟萃分析 NAC降低再住院的风险 Gerritsetal EurRespirJ2003 21 795 798 风险系数 实验人数n311908使用NAC人数9731 21352536840 51225030 67平均每日剂量0mg21468 82818354059 51732741 000 200mg7825 11045721723 9701920 89200 400mg144 51938626 8202830 55400 600mg31 0557495 4176370 16 600mg20 6573404 4143910 13 观察天数 n 观察天数 n 再住院 未再次住院 研究表明 NAC还可以减低再住院的风险 NAC治疗组和对照组的再住院风险系数为0 67 进一步分层研究表明 随着NAC剂量的增加 再住院风险系数呈下降趋势 日剂量大于600mg的治疗组的再住院风险系数仅为0 13 TheHIACEStudy大剂量NAC治疗对稳定期COPD疗效研究 该研究是在香港特区广华医院进行的一项随机 双盲临床试验 为期一年 入选合格病例 120例 两组的基线特征基本相似 治疗组 600mg bid对照组 安慰剂主要评估指标 肺功能参数 临床症状 6分钟步行距离以及急性加重率和住院率 2013年1月24日的 CHEST FEF25 75 L S P 0 037 急性加重发作频率显著减少 P 0 019 研究结果显示 对于稳定期的COPD患者 一年的大剂量N 乙酰半胱氨酸 1200mg d 治疗 可显著改善患者的小气道功能 并减少其急性加重的发作频率 随机双盲 双模拟 对照实验 123名COPD急性加重患者 分为NAC1200mg 天 NAC600mg 天及安慰剂组观察指标 炎症标记物C 反应蛋白 CRP 恢复正常的患者比例 肺功能改善情况 FEV1 症状改善情况 咳嗽强度 频率 排痰困难 肺部听诊 大剂量NAC治疗COPD急性加重 ClinDrugInvest2005 25 6 401 408 NAC降低CRP水平 1200mg效果优于600mg p 0 001VS安慰剂 p 0 002 1200mgVS600mg ClinDrugInvest2005 25 6 401 408 治疗后FEV1变化 1200mg效果优于600mg NAC1200mg p 0 001VS安慰剂 p 0 004VS600mg ClinDrugInvest2005 25 6 401 408 有效改善症状 NAC1200mg优于600mg ClinDrugInvest2005 25 6 401 408 1200mg有效改善咳嗽频率 咳嗽强度 排痰困难 与安慰剂相比分别p 0 05 p 0 05 p 0 001 p 0 05 600mg只在改善排痰困难与安慰剂相比有差异p 0 05 与安慰剂相比 两组都可改善肺部听诊p 0 05 因此 NAC1200mg改善症状效果优于600mg NAC是以下机构共同推荐的抗氧化药物 ATS 美国胸科学会 ERS 欧洲呼吸学会 CRA 中华呼吸学会 WHO 世界卫生组织 NICECOPD临床指南 英国 NILBI 美国国家心肺血液研究所 GOLD 全球慢性阻塞性疾病防治创议 NAC更广泛的临床应用 肺纤维化 IPF 的治疗粘痰溶解剂 强力祛痰放射性肺炎的治疗提高免疫力 预防感冒和抗病毒预防造影剂引起的肾功能损害 保护脏器解热息痛过量 百草枯农药等农药 的中毒干燥综合征等 提纲 COPD与氧化应激乙酰半胱氨酸 NAC 的抗氧化作用NAC治疗COPD研究进展NAC处方资料 泡腾片是乙酰半胱氨酸最适宜的口服剂型 NAC极佳的安全性 半数致死量 LD50 小鼠经口摄入的LD50高达7888mg kg 大鼠经口摄入的LD50 6000mg kg大鼠连续大剂量给药18个月无致癌作用 无任何致畸 致突变作用 无生殖毒性 本品主要代谢产物是胱氨酸 半胱氨酸 N N 双乙酰胱氨酸 N S 双乙酰半胱氨酸 对人体均无毒性 金康速力用法用量 COPD 肺纤维化 药理作用 1800mg 天 1200mg